Регуляция секреции гормонов щитовидной железы — Функции щитовидной железы

Регуляция секреции гормонов щитовидной железы

Функции щитовидной железы

Щитовидная железа

Щитовидная железа — орган эпителиального происхождения, ко­торый закладывается в эмбриогенезе вначале как типичная экзокринная железа, и лишь в процессе дальнейшего эмбрионального развития становится эндокринной. Кровоснабжение железы чрезвы­чайно интенсивное, осуществляется через 2 пары артерий, берущих начало от выходящих из аорты крупных артериальных стволов. Капилляры окружают фолликулы, тесно прилегают к эпителиальным клеткам. Иннервация железы осуществляется ветвями симпатических шейных узлов и блуждающего нерва. Интенсивный лимфоотток, наряду с венозным оттоком, обеспечивает транспорт тиреоидных гормонов в общую циркуляцию. Эндокринные функции присущи двум типам клеток щитовидной железы: А-клеткам или тироцитам, образующим фолликулы и способным захватывать иод и синтезиро­вать иод-содержащие тиреоидные гормоны, а также парафолликулярным К-клеткам, образующим кальций-регулирующий гормон кальцитонин.

Регуляция секреции иод-содержащих тиреоидных гормонов

Тироциты об­разуют фолликулы, заполненные коллоидной массой тиреоглобулина. Базальная мембрана тироцитов тесно прилежит к кровеносным капиллярам, и из крови эти клетки получают не только необходимые для энергетики и синтеза белка субстраты, но и активно захваты­вают соединения иода — иодиды. В тироцитах происходит синтез тиреоглобулина, окисление иодидов в атомарный иод. Тиреоглобулин содержит на поверхности значительное количество остатков аминокислоты тирозина (тиронины), которые и подвергаются иоди­рованию. Через апикальную мембрану тиреоглобулин выделяется в просвет фолликула. При необходимости секреции гормона в кровь, ворсинки апикальной мембраны окружают и поглощают путем эндоцитоза капельки коллоида, которые в цитоплазме подвергаются гидролизу лизосомальными ферментами, и два продукта гидролиза — трийодтиронин (ТЗ) и тетрайодтиронин (тироксин, Т4) секретируются через базальную мембрану в кровь и лимфу. Все описанные процессы регулируются за счет включения многих внутриклеточных вторичных посредников. Существует и прямая нервная регуляция щитовидной железы вегетативными нервами, хотя они играют мень­шую роль, чем эффекты тиреотропина. Обратные связи в регуляции функции щитовидной железы реализуются уровнем тиреоидных гор­монов в крови, что подавляет секрецию тиреолиберина гипоталаму­сом и тиреотропина гипофизом. Интенсивность секреции тиреоид­ных гормонов влияет на объем их синтеза в железе (местная по­ложительная обратная связь).

Транспорт ТЗ и Т4 в крови осуществляется с помощью специаль­ных белков, однако, в такой связанной с белком форме гормоны не способны проникать в клетки-эффекторы. Обычно, после связыва­ния с рецептором на поверхности клеточной мембраны происходит диссоциация гормон-белкового комплекса, после чего гормон про­никает внутрь клетки. Внутриклеточными мишенями тиреоидных гормонов являются ядро и органоиды (митохондрии).

Основны­е метаболические эффекты тиреоидных гормонов

Гормоны щитовидной железы принимают участие в регуляции обмена веществ и физиологических функций в организме.

Основны­ми метаболическими эффектами тиреоидных гормонов являются:

1) Усиление поглощения кислорода клетками и митохондриями с акти­вацией окислительных процессов и увеличением основного обмена,

2) Стимуляция синтеза белка за счет повышения проницаемости мембран клетки для аминокислот и активации генетического аппа­рата клетки:

3) Липолитический эффект и окисление жирных кислот с падением их уровня в крови,

4) Активация синтеза и экскреции холестерина с желчью,

5) Гипергликемия за счет активации распада гликогена в печени и повышения всасывания глюкозы в кишечнике,

6) Повышение потребления и окисления глюкозы клетками,

7) Ак­тивация инсулиназы печени и ускорение инактивации инсулина,

8) Стимуляция секреции инсулина за счет гипергликемии.

Таким обра­зом, тиреоидные гормоны, стимулируя секрецию инсулина и одно­временно вызывая контринсулярные эффекты, могут также способ­ствовать развитию сахарного диабета.

Основные физиологические эффекты тиреоидных гормонов

Основные физиологические эффекты, обусловленные перечисленны­ми выше сдвигами обмена веществ, проявляются в следующем:

1) Обеспечении нормальных процессов роста, развития и дифференцировки тканей и органов, особенно, центральной нервной системы, а также процессов физиологической регенерации тканей,

2) Активации симпатических эффектов (тахикардия, потливость, сужение сосудов и т.п.), как за счет повышения чувствительности адренорецепторов, так и в результате подавления ферментов (моноаминоксидаза), разруша­ющих норадреналин,

3) Повышении эффективности митохондрий и сократимости миокарда,

4) Повышении теплообразования и темпера­туры тела,

5) Повышении возбудимости центральной нервной системы и активации психических процессов,

6) Защитном влиянии по отношению к стрессорным повреждениям миокарда и язвообразованию,

7) Увеличении почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза при угнетении каналыдевой реабсорбиии в почках,

8) Поддержании нормальной половой жизни и репродуктивной функции.

Избыточная продукция тиреоидных гормонов

Избыточная продукция тиреоидных гормонов носит название гипертиреоза . При этом отмечаются характерные метаболические (по­вышение основного обмена, гипергликемия, гипертермия, похудание) и функциональные проявления повышенного симпатического тонуса.

Врожденная недостаточность тиреоидных гормонов

Врожденная недостаточность тиреоидных гормонов, из-за наслед­ственных дефектов или дефицита иода в организме матери, нару­шает рост, развитие и дифференцировку скелета, тканей и органов, особенно, центральной нервной системы, что ведет к умственной отсталости («кретинизм»).

Приобретенная недостаточность щитовидной железы

Приобретенная недостаточность щитовидной железы (дефицит иода в воде и пише, нарушение продукции гипофизом тиреотропина, повреждения ткани щитовидной железы — механические или химическими веществами) проявляется в замедле­нии окислительных процессов и снижении основного обмена, ги­погликемии, падении возбудимости нервной системы и психической деятельности, снижении температуры тела, накоплении гликозаминогликанов и воды в подкожножировой клетчатке и коже (гипо­тиреоз, микседема или слизистый отек.

Регуляция секреции и физиологические эффекты кальцитонина

Кальцитонин является пептидным гормоном парафолликулярных К-клеток щитовидной железы , но образуется также в тимусе и в легких. В организме существует ряд близких по химической структуре гормонов, поэтому они получили собиратель­ное название гормонов семейства кальцитонина. К ним относятся также катакальцин и мозговой пептидродственный гену кальцитонина, причем последний, наряду с близкими кальцитонину эффек­тами, рассматривается в роли возможного медиатора сосудистых нервных регуляторных влияния, т.к. показано его выделение на окончаниях сосудодвигательных нервов. Обнаружен гормон и в спинном мозге.

Кальцитонин является одним из кальций-регулирующих гормонов и регуляция его секреции осуществляется уровнем ионизированного кальция крови за счет обратных связей. Стимуляция секреции каль­цитонина происходит при значительном повышении кальция в кро­ви, а обычные физиологические колебания концентрации кальция мало сказываются на секреции кальцитонина. Мощным регулиру­ющим секрецию кальцитонина эффектом обладают нейропептиды и пептидные гормоны желудочно-кишечного тракта, особенно, гастрин. Повышение секреции кальцитонина после перорального приема кальция обусловлено выделением гастрина.

Кальцитонин оказывает свои эффекты после взаимодействия с рецепторами органов мишеней (почка, желудочно-кишечный тракт, костная ткань) через вторичные посредники цАМФ и цГМФ. Гор­мон снижает уровень кальция в крови за счет облегчения минера­лизации и подавления резорбции костной ткани, а также путем снижения реабсорбции кальция в почках. Кальцитонин вызывает фосфатурию в результате подавления реабсорбции фосфата в почеч­ных канальцах. Показаны диуретическое и натриуретическое дей­ствие гормона, его способность тормозить секрецию гастрина в желудке и снижать кислотность желудочного сока.

Регуляция секреции гормонов щитовидной железы

а) Регуляция секреции тиреоидных гормонов. Для обеспечения нормального уровня метаболической активности необходима постоянная продукция гормонов, соответствующая потребностям организма; это соответствие обеспечивается специальным механизмом обратной связи, опосредованным гипоталамусом и передней долей гипофиза, контролирующим уровень секреции, в частности щитовидных желез. Основные этапы регуляции следующие.

б) Тиреотропный гормон (гормон аденогипофиза) стимулирует секрецию щитовидных желез. ТТГ, известный также как тиреотропин, является гормоном передней доли гипофиза (гликопротеином с молекулярной массой около 28000). Этот гормон увеличивает продукцию тироксина и трийодтиронина щитовидными железами. Его специфические влияния на щитовидные железы следующие.

1. Стимуляция протеолиза тиреоглобулинса, хранящегося в фолликулах, приводящая к высвобождению в кровоток тиреоидных гормонов и уменьшению содержимого фолликулов.

2. Стимуляция активности йодного насоса, увеличивающего скорость йодного транспорта в гландулярные клетки, а также иногда увеличивающая отношение концентрации внутриклеточного йода к концентрации внеклеточного йода более чем в 8 раз по сравнению с нормой.

3. Стимуляция йодизации тирозина и, следовательно, образования тиреоидных гормонов.

4. Увеличение размеров и стимуляция секреторной активности клеток щитовидной железы.

5. Увеличение количества тиреоидных клеток и изменение их формы с кубовидной на цилиндрическую, существенное увеличение складчатости внутренней поверхности фолликулов. В итоге ТТГ увеличивает все известные проявления секреторной активности в секреторных клетках щитовидной железы.

Наиболее ранней реакцией на введение ТТГ можно считать явление протеолиза тиреоглобулина, в результате которого через 30 мин в кровоток высвобождаются тироксин и трийодтиронин. Прочие реакции требуют нескольких часов, дней и даже недель для их полной реализации.

Регуляция секреции щитовидной железы

в) Стимулирующий эффект ТТГ опосредован аденозинмонофосфатом. Раньше было трудно объяснить многочисленные и разнообразные влияния ТТГ на тиреоидные клетки. Теперь многие, если не все эти эффекты связывают с активацией системы вторичных посредников, в данном случае представленной циклическим аденозинмонофосфатом.

Первым звеном активации этой системы является связывание ТТГ со специфическим рецептором на поверхности базальной мембраны тиреоидной клетки. Это взаимодействие активирует аденилатциклазу в мембране, которая увеличивает образование цАМФ в клетке. В итоге цАМФ действует как вторичный посредник, активируя протеинкиназу, которая инициирует многочисленные процессы фосфорилирования в клетке. В результате немедленно активируются как процессы секреции, так и продолжительный рост ткани самой железы.

Итак, способ регуляции активности клеток ткани щитовидной железы такой же, что и во многих других тканях-мишенях, где вторичным посредником в клетках служит цАМФ.

г) Продукция ТТГ передней долей гипофиза регулируется тиреотропин-рилизинг гормоном гипоталамуса. Секреция ТТГ передней долей гипофиза регулируется гипоталамическим гормоном — тиреотропин-рилизинг гормоном, который высвобождается нервными окончаниями срединного возвышения гипоталамуса. Затем ТТГ из срединного возвышения транспортируется системой гипоталамо-гипофизарных портальных сосудов.

ТРГ выделен в химически чистой форме. Это простое вещество — трипептидный амид (пироглутамилгистидилпролинамид). ТРГ непосредственно действует на аденогипофиз, увеличивая выход ТТГ. Если блокируется портальная система, скорость секреции ТТГ передней долей гипофиза резко снижается, но не падает до нуля.

Молекулярный механизм, с помощью которого ТРГ обусловливает секрецию ТТГ, первоначально связан взаимодействием ТРГ с рецепторами на мембране клеток аденогипофиза. Это взаимодействие приводит к активации вторичных посредников, таких как ионы кальция и диацилглицерол, которые запускают каскад реакций, активирующих фосфолипазную систему вторичных посредников в клетках аденогипофиза, и приводят к продукции большого количества фосфолипазы С, что в итоге способствует выделению ТТГ.

е) Действие холода и других нейрогенных стимулов на секрецию ТРГ и ТТГ. Одним из наиболее изученных факторов, увеличивающих продукцию ТРГ гипоталамусом и, следовательно, секрецию ТРГ передней долей гипофиза, является холодовая экспозиция. Этот эффект, несомненно, является результатом возбуждения терморегуляторных центров гипоталамуса. Помещение крыс на несколько недель в условия чрезвычайно низких температур увеличивает выброс тиреоидных гормонов, иногда более чем на 100% относительно нормы, что приводит к возрастанию основного обмена более чем на 50%. Известно, что у людей, оказавшихся в арктических регионах, основной обмен превышает нормальные показатели на 15-20%.

Различные эмоциональные реакции также могут увеличить выброс ТТГ и ТРГ и опосредованно привести к увеличению продукции тиреоидных гормонов. Общее возбуждение и тревожность (факторы, резко стимулирующие симпатический отдел автономной нервной системы) могут вызвать гиперпродукцию ТТГ и, возможно, поэтому способны сместить уровень обменных процессов и повысить теплопродукцию, провоцируя извращенные реакции терморегуляторных центров.

Ни эмоциональные факторы, ни низкие температуры не являются эффективными на фоне перерезки гипофизарного стебля, что указывает на опосредованность этих реакций гипоталамусом.

ж) Роль тиреоидных гормонов и механизма обратной связи в снижении секреции ТТГ аденогипофизом. Увеличение содержания гормонов щитовидной железы в крови снижает продукцию ТТГ передней долей гипофиза. Если уровень тиреоидных гормонов превышает норму в 1,75 раза, продукция ТТГ падает практически до нуля. Почти все регуляторные проявления механизма обратной связи сохраняются, даже если аденогипофиз отделить от гипоталамуса. Вероятно, ингибирование продукции ТТГ возросшим уровнем тиреоидных гормонов осуществляется непосредственными их влияниями на переднюю долю гипофиза (для облегчения понимания просим вас изучить рисунок выше).

Благодаря механизму обратной связи это влияние поддерживает в крови концентрацию свободных тиреоидных гормонов почти на постоянном уровне.

Учебное видео гормоны щитовидной железы в норме и при болезни

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа состоит из двух частей, расположенных по обе стороны трахеи. Количество крови, протекающей через железу в 1 мин, в 5 раз больше, чем масса самой железы.

Гормоны щитовидной железы, или тиреоидные гормоны — трийодтиронин (Т3), тироксин (Т4) — участвуют в процессах психического развития и роста, а также в регуляции многих метаболических процессов и висцеральных систем организма.

Функциональной единицей щитовидной железы является фолликул, так тиреоидные гормоны синтезируются в фо-

РИС. 6.11. Схема фоле купо щитовидной железы

ликулах (рис. 6.11). Фолликул имеет сферическую форму, в состав его входит один слой эпителия, окружающего центральную часть, образованную белковым веществом — коллоидом. Фиброзная ткань (каркас для фолликулов) определяет форму и структуру щитовидной железы.

Между фолликулами диффузно расположенные парафолликулярными клетки — С-клетки, секретируют гормон — кальцитонин, который участвует в регуляции кальциевого гомеостаза и не имеет отношения к тиреоидных гормонов.

Синтез и секреция гормонов Т3 и Т4 происходит следующим образом:

■ фолликулярный эпителий синтезирует гликопротеин — гиреоглобулин, который секретируется клетками в коллоид путем экзоцитоза. Тиреоглобулин является матриксом для образования тиреоидных гормонов и формой их сохранения;

■ фолликулярный эпителий транспортирует в свою цитоплазму молекулы йода из межклеточного пространства благодаря йодным насосам, йод окисляется в апикальной части клетки с участием тиреопероксидазе;

■ на грани апикальной мембраны эпителия и коллоида происходит йодирование тиреоглобулина — окисленный йод ковалентно связывается с молекулой тирозина, которая является частью тиреоглобулину, образуя моно- 1 дийодтирозик

■ две молекулы дийодтирозин образуют тироксин — Т4, моно- и дийодтирозин образуют трийодтиронин — Ту, гормоны хранятся в коллоидной веществе фолликула;

■ гормоны секретируются в кровь через базальную мембрану фолликулярного эпителия после того, как они путем эндоцитоза возвращаются с коллоида в клетку, где в лизосомах происходит освобождение гормонов T3 и Т4 от тиреоглобулина и выход в кровь.

Потребность йода. Чтобы поддерживать нормальную секрецию щитовидной железой тиреоидных гормонов, в организм должно поступать с пищей ежедневно 200 ЦГ йода, потому что для синтеза гормонов его нужно 120-150 ЦГ.

Йод выводится из организма преимущественно с мочой (80%).

Транспортировка гормонов кровью осуществляется путем связывания с транспортными белками плазмы крови.

Транспорт тироксина (T4), что находится в плазме, осуществляется тироксинсвязывающего глобулина — 75%, тироксинсвязывающего преальбумином (транстиретин) — 15-20%, альбумином — около 9%. Транспорт трийодтиронина (T3), что находится в плазме, осуществляется тироксинсвязывающего глобулина — 99,5%, очень мало — альбумином, в свободном состоянии — около 0,5%, что приводит к его большую активность. Деградация Т> и Т4 происходит преимущественно в печени путем дейодирования, дезаминирования, конъюгацией с глюкуроновой кислотой, которая секретируется с желчью и через проливы попадает в кишку, выводится с калом, малая часть — с мочой.

Регуляция секреции тиреоидных гормонов

Регуляция секреции тиреоидных гормонов щитовидной железой осуществляется с участием гормонов гипоталамогипофизарнои системы (рис. 6.12).

РИС. 6.12. Схема контура регуляции секреции тиреоидных гормонов ТРГ — ииреоиропы-рилизииг-гормон. ТТГ — тиреотронний гормон. Знак «+» — стимуляция, знак «-» — торможение

В гипоталамусе пептидергичнимы нейронами синтезируется и секретируется тиреотропин-рилизинг-гормон — ТРГ (тиреолиберин), который с кровью гипофизарных портальных сосудов транспортируется к передней доли гипофиза, где стимулирует синтез тиреотропного гормона — ТТГ (тиреотропина).

ТТГ — это гликопротеин, который секретируется тиреотропного клетками передней доли гипофиза и стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой, а также ее рост и васкуляризации.

Гормон тироксин (T4) в тканях превращается в более активную форму — трийодтиронин (Т3), активность которого больше в 3-4 раза, чем тироксина.

Увеличение концентрации тиреоидных гормонов каналом отрицательной обратной связи подавляет секрецию ТТГ, однако уменьшение их концентрации приводит к увеличению секреции ТТГ. Менее это касается влияния на гипоталамус.

Регуляция секреции при участии других гормонов:

■ Эстрогены подавляют секрецию ТТГ.

■ соматостатин подавляет секрецию ТТГ и чувствительность к нему.

■ Допамин уменьшает базальную секрецию ТТГ.

■ Большие дозы йода, при увеличенной концентрации ТТГ, подавляют высвобождение тиреоидных гормонов и уменьшают их концентрацию в плазме крови.

Секреция и концентрация гормонов. Щитовидная железа взрослого человека выделяет в сутки 103 нмоль (80 мкг) тироксина и 7 нмоль (4 мкг) трийодтиронина. Концентрация Т4 в плазме крови составляет 103 нмоль / л (0,8 мкг / дл), Т — 2,3 нмоль / л или 0,15 мкг / дл. Концентрация несвязанной фракции тиреоидных гормонов зависит от количества транспортных белков.

Регуляция функции щитовидной железы и действия гормонов

Рост и функция щитовидной железы находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы, а также ауторегуляторных влияний йодида.

Гипоталамический тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ) стимулирует тиреотрофные клетки передней доли гипофиза, секретирующие ТТГ, который, в свою очередь, стимулирует рост щитовидной железы и секрецию ею тиреоидных гормонов. Кроме того, действие тиреоидных гормонов в гипофизе и периферических тканях модулируется местными дейодиназами, превращающими Т₄ в более активный Т₃. Наконец, молекулярные эффекты Т₃ в отдельных тканях зависят от подтипов рецепторов Т₃, активации или репрессии специфических генов и взаимодействия рецепторов Т₃ с другими лигандами, другими рецепторами (например, ретиноидным Х-рецептором, РХР), а также коактиваторами и корепрессорами.

Тиреотропин-рилизинг гормон
ТРГ (трипептид пироглутамил-гистидил-пролинамид) синтезируется нейронами супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Он накапливается в срединном возвышении гипоталамуса, а затем транспортируется по гипоталамо-гипофизарной портальной системе вен, проходящей через ножку гипофиза, в переднюю его долю, где контролирует синтез и секрецию ТТГ. В других отделах гипоталамуса и головного мозга, а также в спинном мозге ТРГ может играть роль нейротрансмиттера. Ген ТРГ, расположенный на хромосоме 3, кодирует крупную молекулу пре-про-ТРГ, содержащую пять последовательностей предшественника гормона. Экспрессия гена ТРГ подавляется как Т₃ плазмы, так и Т₃, образующимся в результате дейодирования Т₄ в самих пептидергических нейронах.
В передней доле гипофиза ТРГ взаимодействует со своими рецепторами, локализованными на мембранах ТТГ- и ПРЛ-секретирующих клеток, стимулируя синтез и секрецию этих гормонов. Рецептор ТРГ принадлежит к семейству сопряженных с G-белками рецепторов с семью трансмембранными доменами. ТРГ связывается с третьей трансмембранной спиралью рецептора и активирует как образование цГМФ, так и инозитол-1,4,5-трифосфатный (ИФ₃) каскад, что приводит к высвобождению внутриклеточного Са 2+ и образованию диацилглицерина и, следовательно, к активации протеинкиназы С. Эти реакции ответственны за стимуляцию синтеза ТТГ, координированную транскрипцию генов, кодирующих субъединицы ТТГ, и посттрансляционное глико-зилирование ТТГ, придающее ему биологическую активность.
ТРГ-стимулируемая секреция ТТГ имеет импульсный характер; средняя амплитуда импульсов, регистрируемых каждые 2 часа, составляет 0,6 мЕд/л. У здорового человека секреция ТТГ подчиняется суточному ритму. Максимальный уровень ТТГ в плазме определяется между полуночью и 4 часами утра. Этот ритм задается, по-видимому, импульсным генератором синтеза ТРГ в нейронах гипоталамуса.
Тиреоидные гормоны снижают количество рецепторов ТРГ на тиреотрофах гипофиза, что формирует дополнительный механизм отрицательной обратной связи. В результате при гипертиреозе снижается амплитуда импульсов ТТГ и его ночной выброс, а при гипотиреозе и то, и другое увеличивается. У экспериментальных животных и новорожденных детей воздействие холода усиливает секрецию ТРГ и ТТГ. Синтез и секрецию ТРГ стимулируют также некоторые гормоны и лекарственные вещества (например, вазопрессин и а-адренергические агонисты).
При внутривенном введении человеку ТРГ в дозах 200-500 мкг концентрация ТТГ в сыворотке быстро возрастает в 3-5 раз; реакция достигает пика в первые 30 минут после введения и продолжается 2-3 часа. При первичном гипотиреозе на фоне повышенного базального уровня ТТГ реакция ТТГ на экзогенный ТРГ усиливается. У больных с гипертиреозом, автономно функционирующими узлами щитовидной железы и центральным гипотиреозом, а также у получающих высокие дозы экзогенных тиреоидных гормонов, реакция ТТГ на ТРГ ослаблена.
ТРГ присутствует и в островковых клетках поджелудочной железы, желудочно-кишечном тракте, плаценте, сердце, предстательной железе, яичках и яичниках. Его продукция в этих тканях не ингибируется Т₃, а физиологическая роль остается неизвестной.

Тиреотропин (тиреотропный гормон, ТТГ)
ТТГ представляет собой гликопротеин (28 кДа), состоящий из α- и β-субъединиц, нековалентно связанных друг с другом. Та же самая α-субъединица входит в состав еще двух гликопротеиновых гормонов гипофиза — фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ), а также гормона плаценты — хорионического гонадотропина человека (ХГЧ); β-субъединицы всех этих гормонов различаются, и именно они определяют связывание гормонов с их специфическими рецепторами и биологическую активность каждого из гормонов. Гены α- и β-субъединиц ТТГ локализованы соответственно на хромосоме 6 и 1. У человека α-субъединица содержит полипептидное ядро из 92 аминокислотных остатков и две олигосахаридные цепи, а β-субъединица — полипептидное ядро из 112 аминокислотных остатков и одну олигосахаридную цепь. Каждая из полипептидных цепей α- и β-субъединиц ТТГ образует три петли, свернутых в цистиновый узел. В ШЭР и аппарате Гольджи происходит гликозилирование полипептидных ядер, т. е. присоединение к ним остатков глюкозы, маннозы и фукозы и концевых остатков сульфата или сиаловой кислоты. Эти углеводные остатки увеличивают срок присутствия гормона в плазме и его способность активировать рецептор ТТГ (ТТГ-Р).
ТТГ регулирует рост клеток и продукцию гормонов щитовидной железы, связываясь со своим специфическим рецептором. На базолатеральной мембране каждого тиреоцита находится примерно 1000 таких рецепторов. Связывание ТТГ активирует внутриклеточные сигнальные пути, опосредуемые как циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ), так и фосфоинозитолом. Ген ТТГ-Р, расположеный на хромосоме 14, кодирует одноцепочечный гликопротеин из 764 аминокислотных остатков. ТТГ-Р принадлежит к семейству сопряженных с G-белками рецепторов с семью трансмембранными доменами; внеклеточная часть ТТГ-Р связывает лиганд (ТТГ), а внутримембранная и внутриклеточная части ответственны за активацию сигнальных путей, стимуляции роста тиреоцитов и синтеза и секреции тиреоидных гормонов.
Известные наследственные дефекты синтеза или действия ТТГ включают мутации генов факторов транскрипции, определяющих дифференцировку тиреотрофов гипофиза (POU1F1, PROP1, LHX3, HESX1), мутации генов ТРГ, β-субъединицы ТТГ, ТТГ-Р и белка GSa, передающего сигнал от связывания ТТГ с ТТГ-Р на аденилатциклазу. К гипотиреозу может приводить и появление в сыворотке тиреоблокирующих антител.
Наиболее частой формой гипертиреоза является болезнь Грейвса, при которой ТТГ-Р связывается и активируется аутоантителами. Однако ТТГ-Р участвует в патогенезе и других форм гипертиреоза. Активирующие мутации гена ТТГ-Р в зародышевых клетках лежат в основе семейного гипертиреоза, а соматические мутации этого гена — в основе токсической аденомы щитовидной железы. Другие мутации могут обусловливать синтез аномального ТТГ-Р, который активируется структурно сходным лигандом — ХГЧ, как это наблюдается при семейном гипертиреозе беременных.

Влияние ТТГ на клетки щитовидной железы
ТТГ оказывает многообразное влияние на тиреоциты. Большинство из них опосредуется системой G-белок-аденилатциклаза-цАМФ, но играет роль и активация фосфатидилинозитоловой (ФИФ₂) системы, сопровождающаяся увеличением внутриклеточного уровня кальция. Основные эффекты ТТГ перечислены ниже.

Изменение морфологии тиреоцитов

ТТГ быстро индуцирует появление псевдоподий на границе тиреоцитов с коллоидом, что ускоряет резорбцию тиреоглобулина. Содержание коллоида в просвете фолликулов уменьшается. В клетках появляются капли коллоида, стимулируется образование лизосом и гидролиз тиреоглобулина.

Росттиреоцитов
Отдельные тиреоциты увеличиваются в размерах. Возрастает васкуляризация щитовидной железы и со временем развивается зоб.

Метаболизм йода
ТТГ стимулирует все стадии метаболизма йодида — от его поглощения и транспорта в щитовидной железе до йодирования тиреоглобулина и секреции тиреоидных гормонов. Влияние на транспорт йодида опосредуется цАМФ, а на йодирование тиреоглобулина — гидролизом фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (ФИФ₂) и повышением внутриклеточного уровня Са 2+ . ТТГ действует на транспорт йодида в тиреоциты двухфазно: поглощение йодида вначале угнетается (отток йодида), а через несколько часов возрастает. Отток йодида может быть следствием ускорения гидролиза тиреоглобулина с освобождением гормонов и истечением йодида из железы.

Прочие эффекты ТТГ
К другим эффектам ТТГ относятся стимуляция транскрипции мРНК тиреоглобулина и ТПО, ускорение образования МИТ, ДИТ, Т₃ и Т₄ и повышение активности лизосом с усилением секреции Т₄ и Т₃. Под влиянием ТТГ возрастает также активность 5′-дейодиназы 1-го типа, что способствует сохранению йодида в щитовидной железе.
Кроме того, ТТГ стимулирует поглощение и окисление глюкозы, а также потребление кислорода щитовидной железой. Ускоряется также кругооборот фосфолипидов и активируется синтез пуриновых и пиримидиновых предшественников ДНК и РНК.

Концентрация ТТГ в сыворотке
В крови присутствуют как целые молекулы ТТГ, так и его отдельные а-субъединицы, концентрации которых при определении иммунологическими методами в норме составляют соответственно 0,5-4,0 мЕд/л и 0,5-2 мкг/л. Содержание ТТГ в сыворотке возрастает при первичном гипотиреозе и снижается при тиреотоксикозе, будь-то эндогенном или связанном с приемом избыточных количеств тиреоидных гормонов. Т_1/2 ТТГ в плазме составляет примерно 30 минут, а его суточная продукция — около 40-150 мЕд.
У больных с ТТГ-секретирующими опухолями гипофиза в сыворотке часто обнаруживается непропорционально высокое содержание а-субъединицы. Повышенная ее концентрация характерна также для здоровых женщин в постменопаузальном периоде, поскольку в этот период усиливается секреция гонадотропинов.

Регуляция гипофизарной секреции ТТГ

Синтез и секреция ТТГ регулируются в основном двумя факторами:

1. уровнем Т₃ в тирео-трофных клетках, от которого зависит экспрессия мРНК ТТГ, ее трансляция и секреция гормона;
2. ТРГ, который регулирует пострансляционное гликозилирование субъединиц ТТГ и опять-таки его секрецию.

Высокие уровни Т₄ и Т₃ в сыворотке (тиреотоксикоз) ингибируют синтез и секрецию ТТГ, а низкие уровни тиреоидных гормонов (гипотиреоз) стимулируют эти процессы. Ингибирующее влияние на секрецию ТТГ оказывает также ряд гормонов и лекарственных средств (соматостатин, дофамин, бромкриптин и глюкокортикоиды). Снижение секреции ТТГ наблюдается при острых и хронических заболеваниях, причем после выздоровления возможен «эффект отдачи», т. е. повышение секреции этого гормона. Перечисленные выше вещества обычно лишь несколько снижают концентрацию ТТГ в сыворотке, которая остается определимой, тогда как при явном гипертиреозе концентрация ТТГ может падать ниже пределов чувствительности самых современных иммунологических методов.

Нарушения секреции ТРГ и ТТГ могут иметь место при опухолях и других заболеваниях гипоталамуса или гипофиза. Гипотиреоз, обусловленный нарушением функции гипофиза, называют «вторичным», а обусловленный патологией гипоталамуса — «третичным».

Другие стимуляторы и ингибиторы функции щитовидной железы
Фолликулы щитовидной железы окружены густой сетью капилляров, на которых оканчиваются норадренергические волокна верхнего шейного ганглия, а также волокна блуждающего нерва и щитовидных ганглиев, содержащие ацетилхолинэстеразу. Парафолликулярные С-клетки секретируют кальцитонин и пептид, родственный гену кальцитонина (ПРГК). У экспериментальных животных эти и другие нейропептиды влияют на кровоток в щитовидной железе и секрецию тиреоидных гормонов. Кроме того, на рост тиреоцитов и продукцию тиреоидных гормонов влияют такие факторы роста, как инсулин, ИФР-1 и эпидермальный фактор роста, а также аутокринные факторы — простагландины и цитокины. Однако клиническое значение всех этих влияний остается неясным.

Роль гипофизарных и периферических дейодиназ
Основное количество Т₃ в тиреотрофах гипофиза и головном мозге образуется в результате дейоди-рования Т₄ под действием 5′-дейодиназы 2-го типа. При гипотиреозе активность этого фермента возрастает, что позволяет некоторое время поддерживать нормальную концентрацию Т₃ в мозговых структурах, несмотря на снижение уровня Т₄ в плазме. При гипертиреозе активность 5′-дейодиназы 2-го типа снижается, что предохраняет гипофиз и нервные клетки от избыточного действия Т₃. В отличие от этого, активность 5′-дейодиназы 1-го типа при гипотиреозе снижается, обеспечивая сохранение Т₄, а при гипертиреозе возрастает, ускоряя метаболизм Т₄.

Ауторегуляция в щитовидной железе
Ауторегуляцию можно определить как способность щитовидной железы адаптировать свою функцию к изменениям доступности йода независимо от гипофизарного ТТГ. Нормальная секреция тиреоидных гормонов сохраняется при колебаниях потребления йодида от 50 мкг до нескольких миллиграмм в сутки. Некоторые эффекты дефицита или избытка йодида рассматривались выше. Основной механизм адаптации к низкому поступлению йодида в организм заключается в увеличении доли синтезируемого Т3, что повышает метаболическую эффективность тиреоидных гормонов. С другой стороны, избыток йодида ингибирует многие функции щитовидной железы, включая транспорт йодида, образование цАМФ, продукцию перекиси водорода, синтез и секрецию тиреоидных гормонов, а также связывание ТТГ и аутоантител с ТТГ-Р. Некоторые из этих эффектов могут опосредоваться образованием в щитовидной железе йодированных жирных кислот. Способность нормальной железы «ускользать» из-под ингибиторных влияний избытка йодида (эффект Вольфа-Чайкова) позволяет сохранять секрецию тиреоидных гормонов при высоком потреблении йодида. Важно отметить, что механизм эффекта Вольфа-Чайкова отличается от механизма терапевтического действия йодида при болезни Грейвса. В последнем случае высокие дозы йодида хронически угнетают эндоцитоз тиреоглобулина и активность лизосомных ферментов, тормозя секрецию тиреоидных гормонов и снижая их концентрацию в крови. Кроме того, фармакологические дозы йодида уменьшают кровоснабжение щитовидной железы, что облегчает хирургические вмешательства на ней. Однако и этот эффект сохраняется короткое время — от 10 суток до 2 недель.

Действие тиреоидных гормонов

1. Рецепторы тиреоидных гормонов и механизмы их действия

Тиреоидные гормоны реализуют свои эффекты двумя основными механизмами:

1. геномные эффекты предполагают взаимодействие Т₃ с его ядерными рецепторами, которые регулируют активность генов;
2. негеномные эффекты опосредуются взаимодействием Т₃ и Т₄ с некоторыми ферментами (например, кальциевой АТФазой, аденилатцикла-зой, мономерной пируваткиназой), транспортерами глюкозы и белками митохондрий.

Свободные тиреоидные гормоны с помощью специфических переносчиков или путем пассивной диффузии проходят через клеточную мембрану в цитоплазму, а затем в ядро, где Т₃ связывается со своими рецепторами. Ядерные рецепторы Т₃ принадлежат к суперсемейству ядерных белков, включающему также рецепторы глюко- и минерало-кортикоидов, эстрогенов, прогестинов, витамина D и ретиноидов.
У человека рецепторы тиреоидных гормонов (TP) кодируются двумя генами: ТРа, расположенным на хромосоме 17, и TРβ, локализованном на хромосоме 3. В результате альтернативного сплайсинга мРНК, транскрибируемых с каждого из этих генов, образуются по два разных белковых продукта:
TPα1 и ТРα2 и ТРβ1 и ТРβ2, хотя ТРα2, как полагают, лишен биологической активности. TP всех типов содержат С-концевой лиганд-связывающий и центральный ДНК-связывающий домен с двумя цинковыми пальцами, которые облегчают взаимодействие рецепторов с элементами ДНК, чувствительными к тиреоидным гормонам (ТЧЭ). ТЧЭ расположены в промоторных участках генов-мишеней и регулируют транскрипцию последних. В разных тканях и на разных стадиях развития синтезируется разное количество тех или иных ТР. Например, головной мозг содержит преимущественно ТРα, печень — ТРβ, а сердечная мышца — оба типа рецепторов. Точечные мутации гена ТРβ, нарушающие строение лиганд-связывающего домена этого рецептора, лежат в основе генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам (ГенРТГ). ТЧЭ, с которыми взаимодействуют TP, обычно представляют собой своеобразные спаренные олигонуклеотидные последовательности (например, AGGTCA). TP могут связываться с ТЧЭ и в виде гетеродимеров с рецепторами других факторов транскрипции, таких как РХР и рецептор ретиноидных кислот. В опероне ТЧЭ расположены, как правило, перед стартовым сайтом транскрипции кодирующей области генов-мишеней. В случае генов, активируемых тиреоидными гормонами, TP в отсутствие лиганда образуют связи с корепрессорами [например, корепрессором ядерных рецепторов (NCoR) и «тушителем» эффектов рецепторов ретиноевых кислот и тиреоидных гормонов (SMRT)]. Это приводит к активации деацетилаз гистонов, меняющих местную структуру хроматина, что сопровождается репрессией базальной транскрипции. При связывании TP с Т₃ корепрессорные комплексы распадаются, и TP образуют комплексы с коактиваторами, способствующими ацетилированию гистонов. Связанные с Т₃ TP присоединяют также другие белки (в частности, белок, взаимодействующий с рецептором витамина D); образующиеся белковые комплексы мобилизуют РНК-полимеразу II и активируют транскрипцию. Экспрессия некоторых генов (например, гена пре-про-ТРГ и генов α- и β-субъединиц ТТГ) под влиянием связанных с Т₃ TP снижается, но молекулярные механизмы таких эффектов изучены хуже. Изменение синтеза отдельных РНК и белков определяет характер реакций разных тканей на действие тиреоидных гормонов.
Ряд клеточных реакций на тиреоидные гормоны возникает раньше, чем могли бы измениться процессы транскрипции в ядре; кроме того, обнаружено связывание Т₄ и Т₃ с внеядерными структурами клеток. Все это позволяет предполагать существование негеномных эффектов тиреоидных гормонов. Недавно показано, например, что они связываются с мембранным белком-интегрином αVβ3, который опосредует стимулирующее действие тиреоидных гормонов на МАП-киназный каскад и ангиогенез.

2. Физиологические эффекты тиреоидных гормонов
Влияние Т₃ на транскрипцию генов достигает своего максимума через несколько часов или суток. Эти геномные влияния изменяют ряд жизненно важных функций, включая рост тканей, созревание головного мозга, теплопродукцию и потребление кислорода, а также состояние сердца, печени, почек, скелетных мышц и кожи. К негеномным эффектам тиреоидных гормонов относят снижение активности 5′-дейодиназы 2-го типа в гипофизе и активацию транспорта глюкозы и аминокислот в некоторых тканях.

Влияние на развитие плода
Способность щитовидной железы концентрировать йодид и появление ТТГ в гипофизе наблюдаются у плода человека примерно на 11-й неделе беременности. Из-за высокого содержания в плаценте 5-дейодиназы 3-го типа (которая инактивирует большую часть материнских Т₃ и Т₄) в кровь плода поступает очень малое количество свободных материнских тиреоидных гормонов. Однако они крайне важны для ранних стадий развития головного мозга плода. После 11-й недели беременности развитие плода зависит уже в основном от его собственных тиреоидных гормонов. Некоторая способность плода к росту сохраняется и в отсутствие у него щитовидной железы, но развитие головного мозга и созревание скелета в таких условиях резко нарушаются, что проявляется кретинизмом (умственной отсталостью и карликовостью).

Влияние на потребление кислорода, теплопродукцию и образование свободных радикалов
Рост потребления O₂ под влиянием Т₃ отчасти обусловлен стимуляцией Na + , К + -АТФазы во всех тканях, за исключением головного мозга, селезенки и яичек. Это вносит свой вклад в повышение основного обмена (общего потребления 02 в покое) и чувствительности к теплу при гипертиреозе и в противоположные сдвиги при гипотиреозе.

Влияние на сердечно-сосудистую систему
Т3 стимулирует синтез Са 2+ -АТФазы саркоплазматического ретикулума, что увеличивает скорость диастолического расслабления миокарда. Под влиянием Т₃ возрастает также синтез обладающих большей сократимостью α-изоформ тяжелых цепей миозина, что определяет усиление и систолической функции миокарда. Кроме того, Т₃ влияет на экспрессию разных изоформ Na + , К + -АТФазы, усиливает синтез β-адренорецепторов и снижает концентрацию ингибиторного G-белка (Gi) в миокарде. Учащение сердечных сокращений обусловлено ускорением как деполяризации, так и реполяризации клеток синусового узла под действием Т₃. Таким образом, тиреоидные гормоны оказывают положительное инотропное и хронотропное влияние на сердце, что — вместе с повышением его чувствительности к адренергической стимуляции — определяет тахикардию и увеличение сократимости миокарда при гипертиреозе и противоположные сдвиги при гипотиреозе. Наконец, тиреоидные гормоны снижают периферическое сосудистое сопротивление, и это способствует дальнейшему повышению минутного объема сердца при гипертиреозе.

Влияние на симпатическую нервную систему
Тиреоидные гормоны увеличивают количество β-адренорецепторов в сердце, скелетных мышцах, жировой ткани и на лимфоцитах, а также, возможно, усиливают действие катехоламинов на пострецепторном уровне. Многие клинические проявления тиреотоксикоза отражают повышенную чувствительность к катехоламинам, и β-адреноблокаторы нередко устраняют такие проявления.

Легочные эффекты
Тиреоидные гормоны способствуют сохранению реакций дыхательного центра ствола мозга на гипоксию и гиперкапнию. Поэтому при тяжелом гипотиреозе может иметь место гиповентиляция. Функция дыхательных мышц также регулируется тиреоидными гормонами.

Влияние на кроветворение
Возрастание потребности клеток в O₂ при гипертиреозе обусловливает усиленную продукцию эритропоэтина и ускорение эритропоэза. Однако из-за более быстрого разрушения эритроцитов и гемодилюции показатель гематокрита обычно не увеличивается. Под влиянием тиреоидных гормонов в эритроцитах возрастает содержание 2,3-дифосфоглицерата, что ускоряет диссоциацию оксигемоглобина и увеличивает доступность O₂ для тканей. Гипотиреоз характеризуется противоположными сдвигами.

Влияние на желудочно-кишечный тракт
Тиреоидные гормоны усиливают перистальтику кишечника, что приводит к учащению дефекаций при гипертиреозе. При гипотиреозе, напротив, прохождение пищи по кишечнику замедляется и возникает запор.

Влияние на кости
Тиреоидные гормоны стимулируют кругооборот костной ткани, ускоряя резорбцию костей и (в меньшей степени) остеогенез. Поэтому при гипертиреозе развивается гиперкальциурия и (реже) гиперкальциемия. Кроме того, хронический гипертиреоз может сопровождаться клинически значимой потерей минерального вещества костной ткани.

Нервно-мышечные эффекты
При гипертиреозе ускоряется кругооборот белка, и его содержание в скелетных мышцах снижается. Это приводит к характерной для данного заболевания проксимальной миопатии. Тиреоидные гормоны увеличивают также скорость сокращения и расслабления скелетных мышц, что клинически проявляется при гипертиреозе гиперрефлексией, а при гипотиреозе — замедлением фазы расслабления глубоких сухожильных рефлексов. Для гипертиреоза типичен также тонкий тремор пальцев рук. Выше уже отмечалось, что тиреоидные гормоны необходимы для нормального развития и функционирования ЦНС, и недостаточность щитовидной железы у плода приводит к тяжелой умственной отсталости(Своевременное выявление врожденного гипотериоза (скрининг новорожденных) помогает предотвратить развитие таких нарушений). У взрослых людей при гипертиреозе наблюдается гиперактивность и суетливость, тогда как у больных гипотиреозом — медлительность и апатия.

Влияние на липидный и углеводный обмен
При гипертиреозе ускоряется как гликогенолиз, так и глюконеогенез в печени, а также всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Поэтому гипертиреоз затрудняет контроль гликемии у больных, одновременно страдающих сахарным диабетом. Тиреоидные гормоны ускоряют как синтез, так и распад холестерина. Последний эффект связан в основном с увеличением печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ускорением клиренса ЛПНП. При гипотиреозе уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, как правило, повышены. Ускоряется также липолиз, в результате чего в плазме возрастает содержание свободных жирных кислот и глицерина.

Эндокринные эффекты
Тиреоидные гормоны изменяют продукцию, регуляцию секреции и метаболический клиренс многих других гормонов. У детей с гипотиреозом нарушается секреция гормона роста, что замедляет рост тела в длину. Гипотиреоз может задерживать и половое развитие, нарушая секрецию ГнРГ и гонадотропинов. Однако при первичном гипотиреозе иногда наблюдается преждевременное половое развитие, обусловленное, вероятно, взаимодействием очень больших количеств ТТГ с рецепторами гонадотропинов. У некоторых женщин с гипотиреозом развивается гиперпролактинемия. Характерны меноррагия (длительные и тяжелые маточные кровотечения), ановуляция и бесплодие. При гипотиреозе ослабляется реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс, что несколько компенсируется замедлением метаболического клиренса кортизола. Восстановление эутиреоза в таких случаях может приводить к надпочечниковой недостаточности, так как клиренс кортизола ускоряется, а его резервы остаются сниженными.
При гипертиреозе у мужчин возможно развитие гинекомастии, обусловленной ускоренной ароматизацией андрогенов с образованием эстрогенов и повышенным уровнем глобулина, связывающего половые гормоны. Может нарушаться и гонадотропная регуляция овуляции и менструального цикла, что приводит к бесплодию и аменорее. Восстановление эутиреоза, как правило, устраняет все эти эндокринные расстройства.