Прогестерон вагинально — УТРОЖЕСТАН — НАТУРАЛЬНЫЙ МИКРОНИЗИРОВАННЫЙ ПРОГЕСТЕРОН

Автор: | 20.05.2021

Прогестерон вагинально

УТРОЖЕСТАН — НАТУРАЛЬНЫЙ МИКРОНИЗИРОВАННЫЙ ПРОГЕСТЕРОН

Резюме. Представлен обзор литературы по применению препарата УТРОЖЕСТАН у женщин с предменструальным синдромом, при эндокринно-обусловленном бесплодии, для поддержки имплантированных эмбрионов и сохранения беременности в I триместре; при осуществлении экстракорпорального оплодотворения в программе донации яйцеклеток, а также при экстракорпоральном оплодотворении и стимулировании циклов аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Вагинальный путь введения УТРОЖЕСТАНА рекомендован при краткосрочных курсах терапии (только в I триместре беременности) для поддержки лютеиновой фазы при спонтанных или индуцированных менструальных циклах при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела (дизовуляторные циклы); для поддержки лютеиновой фазы при стимуляции циклов для проведения экстракорпорального оплодотворения; заместительной терапии у женщин с нефункционирующими яичниками (в программе донации ооцитов); при угрозе прерывания беременности или в целях профилактики привычных абортов, возникающих в связи с нарушением функции желтого тела

Микронизированный прогестерон для перорального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона в арахисовом масле) впервые появился во Франции в 1980 г. под торговым названием УТРОЖЕСТАН (разработан фирмой «Besins-Iscovesco», Франция). Сейчас известен в 35 странах под названиями УТРОЖЕСТАН, ПРОЖЕСТАН, ПРОМЕТРИУМ или ЛУГЕСТЕРОН.

Препарат синтезирован из естественного предшественника, экстрагируемого из ямса (рода Diascorea). По химической структуре идентичен прогестерону, продуцируемому яичниками (его эмпирическая формула C21H30O2, молекулярная масса — 314,47).

Пероральное применение УТРОЖЕСТАНА рекомендовано у женщин при предменструальном синдроме — ПМС (Dennerstein L., Spencer-Gardner C., Gotts G. et al., 1985).

Кроме того, у женщин при достаточной эндогенной секрецией эстрадиола, но при короткой или недостаточно длительной лютеиновой фазе пероральный микронизированный прогестерон оказался эффективным при устранении некоторых нарушений (например, аменореи), связанных с дефицитом прогестерона (Shangold M.M. et al., 1991).

Прием микронизированного прогестерона внутрь 1 раз в сутки так же эффективен в предупреждении гиперплазии эндометрия, как и прием синтетического прогестина; но, согласно данным краткосрочных и продолжительных проспективных контролируемых исследований, у человека побочное действие микронизированного прогестерона на обменные процессы менее выражено (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Grady D., Ernster V.L., 1997).

УТРОЖЕСТАН применяли при исследовании влияния эстрогена/прогестина у женщин в постменопаузе — исследование PEPI («Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention»). УТРОЖЕСТАН рекомендован рабочей группой исследования PEPI в качестве препарата выбора по сравнению с синтезированными прогестинами при гормонозаместительной терапии в постменопаузальный период (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Barret-Connor E. et al., 1997; Grady D., Ernster V.L., 1997).

Микронизированная форма препарат обеспечивает оптимальную биодоступность прогестерона, которая зависит от размера частиц прогестерона в суспензии, характера масел, входящих в состав в качестве вспомогательных веществ (Hargrove J.T. et al., 1989).

Биодоступность перорального микронизированного прогестерона отмечена в работах R. Morville и соавторов (1982), U.B. Ottoson и соавторов (1984), M.L. Padwick и соавторов (1984), в дальнейшем подтверждена результатами фармакокинетических исследований (Simon J. et al., 1993). УТРОЖЕСТАН назначали пациенткам внутрь по 1–3 капсулы 1 раз в сутки (табл. 1).

Фармакокинетические параметры
микронизированного прогестерона в 1-е сутки
после однократного перорального приема

Базальная температура от А до Я

Наши линеечки планирующих. Попробуй и выскажи свое мнение!—>

* Дорогие друзья! Да, это реклама, крутиться как то надо!

Прогестерон. Орально или вагинально?

Введение прогестерона вагинально наиболее эффективно. Т. К. Его впитываемость мышцами шейки матки очень и очень велика и дает лучшие результаты, чем если б его принимать перорально Более того, весь впитанный организмом утрожестан идет по назначению, тогда как что перорально, что внутримышечно — он равномерно распространяется по всему организму, концентрируясь в мышцах.

Натуральный прогестерон выпускается в виде таблеток, влагалищных свечей, геля или колец, а также в виде раствора для внутримышечных инъекций. Таблетированное применение микро-низированного прогестерона приводит к неэффективной абсорбции в результате метаболизма в печени и формированию прегнандиол-3-глю-куронида. Элиминация при пероральном приеме составляет 95% [49].P.Devroey и соавт.[16] показали, что применение таблетированного прогестерона неприемлемо для адекватной подготовки эндометрия к имплантации, так как при этом пути введения уровень прогестерона в крови очень низкий, что, по мнению авторов, является причиной обнаруженного ими несоответствия эндометрия дню менструального цикла. К.Nahoul и соавт.[31] нашли, что после вагинального введения 100 мг микронизированного прогестерона концентрация прогестерона в крови достигает 4—5 нг/мл и сохраняется неизмененной более чем 24 ч. В то же время после приема внутрь тех же 100 мг микронизированного прогестерона его уровень в крови быстро повышается (до 1, 5 нг/ мл), однако уже через 6 ч снижается (менее 0, 5 нг/мл). В результате нескольких рандомизированных исследований [20, 27] было продемонстрировано, что применение таблетированных форм прогестерона приводит к значительно более низкой частоте наступления беременности и имплантации и более высокой частоте невынашивания беременности по сравнению с применением прогестерона в виде внутримышечных инъекций или влагалищных свечей. Преимущество использования вагинальных форм перед пероральным мик-ронизированным прогестероном было подтверждено и рядом других исследований [5, 9]. Кроме того, при применении таблетированных форм прогестерона формируются метаболиты прогестерона (прегнандиола глюкуронид, пре-гненалон), оказывающие седативное и транкви-лизирующее действие, сравнимое с эффектом после приема бензодиазепинов [2]. Поэтому попытки увеличивать дозу препарата для достижения более высоких концентраций его в крови приводят к нежелательным побочным эффектам — повышенной сонливости.J.Pouly и соавт.[39] в рандомизированном исследовании показали, что седативный эффект при применении перораль-ных форм прогестерона значительно выше, чем при влагалищном пути введения. Считается, что адекватная секреторная трансформация эндометрия может быть достигнута только при интравагинальном или внутримышечном способе введения.P.Lutjien и соавт.[29] использовали влагалищные свечи прогестерона по 25 мг в сутки с 15-го дня индуцированного менструального цикла, затем дозу увеличивали до 50 мг в сутки на 16-й день цикла и затем до 100 мг в сутки с 17-го по 26-й день цикла.D.Navot и соавт.[33] использовали внутримышечные инъекции прогестерона. Они назначали его по 25 мг на 15-й и 16-й дни менструального цикла, затем доза увеличивалась до 50 мг на 17—26-й день цикла, а потом снижалась опять до 25 мг в сутки на 27—28-й день цикла. Некоторые авторы считают, что вагинальный путь введения прогестерона наиболее приемлем, так как позволяет добиться секреторной трансформации эндометрия, подобной естественному менструальному циклу [5].P.Devroey и соавт.[5, 36] с целью уточнения влияния разных способов применения прогестерона на состояние эндометрия на фоне ЗГТ провели исследование у 43 пациенток с первичной яичниковой недостаточностью. Реципиентки были разделены на 4 группы, которые получали с 14-го по 28-й день менструального цикла натуральный прогестерон:

внутримышечно по 100 мг 2 раза в день;
внутрь по 100 мг каждые 8 ч;
вагинально по 100 мг каждые 8 ч;
вагинально по 200 мг каждые 8 ч.

Авторы продемонстрировали, что созревание эндометрия после внутримышечного введения прогестерона было гетерогенным и только в 43% случаев эндометрий соответствовал фазе цикла (эндометрий был «in phase»), в то время как при вагинальном пути использования эндометрий соответствовал фазе цикла в 80% случаев. При пе-роральном применении соответствия эндометрия дню цикла не обнаружено ни в одном случае. Примечательно, что достичь нормального синхронного развития эндометрия при интравагиналь-ном применении прогестерона удалось при низкой концентрации прогестерона в крови, сравнимой с таковой при применении таблетирован-ных форм. Частота наступления беременности после применения внутримышечного и вагинального путей введения прогестерона была одинакова (22, 5 и 20% соответственно), несмотря на более высокую концентрацию прогестерона в крови после внутримышечных инъекций. При использовании различных доз влагалищных свечей микронизированного прогестерона (по 100 мг 3 раза в сутки или по 200 мг 3 раза в сутки) авторы [5, 36] не получили значительных различий ни в сывороточной концентрации прогестерона, ни в морфологическом состоянии эндометрия. На основании этих результатов сначала было выдвинуто предположение, а затем доказано, что при вагинальном применении микронизированного прогестерона максимальная концентрация препарата создается в органе-мишени (матке), а не в системе циркуляции [6, 11, 17]. Несколько механизмов способствуют такому эффекту: пассивная диффузия, транспорт по венозной, артериальной и лимфатической системам [11].

Микронизированный прогестерон: опыт применения препарата врачами-гинекологами из Индии

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: прогестерон, лютеиновая фаза, микронизированный прогестерон, гормональная терапия, гинекологическая эндокринология, гинекология

Натуральный микронизированный прогестерон считается безопасной и эффективной альтернативой синтетическим и натуральным аналогам прогестерона. Микронизированный прогестерон – это простой, хорошо переносимый и удобный в использовании препарат, который может быть рекомендован в качестве предпочтительного метода для поддержания лютеиновой фазы, особенно пациенткам с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников [1].

Последовательное применение препаратов эстрадиола и прогестерона часто используется для подготовки эндометрия в циклах переноса криоконсервированных эмбрионов (FET). V.T. Lan и соавт. провели исследование на женщинах азиатского происхождения (в возрасте не старше 45 лет), которые получали прогестерон в виде геля 90 мг 1 р/сут (n = 100) или таблеток по 200 мг 3 р/сут (n = 100) для вагинального применения. Все пациентки принимали препарат эстрадиола начиная со 2-го дня менструального цикла в течение не менее 10 дней (или пока толщина эндометрия не достигала 8 мм и более), после чего использовали препарат прогестерона в течение 2 дней перед FET и затем, в случае наступления беременности, в течение последующих 14 недель. Частота наступления клинической беременности (31% для геля и 28% для таблеток) и частота имплантации (9,8% и 8,8% соответственно) не имели существенных различий между группами. Пациентки предпочитали гель вагинальным таблеткам в связи с простотой и удобством использования. Таким образом, можно сказать, что прогестерон в виде геля не уступает по эффективности вагинальным таблеткам и превосходит по удобству применения [8].

  • микронизированный прогестерон вагинально (600 мг/сут) для поддержания лютеиновой фазы + трансдермальный эстроген (100 мкг/сут);
  • микронизированный прогестерон вагинально (600 мг/сут).
  • Частота наступления и развития беременности была сходной в группах, получавших и не получавших эстроген (50,0% по сравнению с 55,2%; 36,6% по сравнению с 34,4% соответственно) [19].

Помимо микронизированного прогестерона пациенткам также назначались аспирин (65,5%), фолиевая кислота (43,2%), эстрадиол (42,7%), тироксин (у женщин с гипотиреозом) (11,4%), бромокриптин при высоком уровне пролактина (2,3%). Что касается использования у пациенток вспомогательных репродуктивных технологий, то чаще всего применялось ЭКО (93,2%), на долю внутриматочной инсеминации пришлось 3,6%, на запланированную связь – 3,2%. Имплантация яйцеклетки подтверждалась посредством теста на бета-ХГЧ, клиническая беременность – наличием сердцебиения плода, выявляемого во время УЗИ на 8-й неделе. Результаты ЭКО представлены в таблице 5. У 7 из 9 женщин, которым провели внутриматочную инсеминацию, было выявлено сердцебиение плода на сроке 6 недель. У 2 из 3 женщин, имевших запланированную связь после лечения, во время УЗИ обнаружено сердцебиение плода на сроке 6 недель. Столь высокая эффективность обоих методов может быть обусловлена нормальным гинекологическим профилем женщин, бесплодие которых могло быть вызвано стрессом.

В исследовании эффективности применения микронизированного прогестерона у женщин с угрожающим абортом было продемонстрировано, что данный препарат (в большинстве случаев его пер­оральная форма) является наиболее часто назначаемым лекарственным средством. Эффективность лечения достигает 75–87%. Среди побочных эффектов пациентками были отмечены боль в мышцах и повышенная утомляемость.

Крайнон (гель прогестерона)

Видео презентация препарата Крайнон 8%


Описание

Крайнон® (гель прогестерона) представляет собой биоадгезивный вагинальный гель, содержащий микронизированный прогестерон в виде эмульсии, поставляется в форме однокомпонентного полиэтиленового аппликатора для одноразового применения. Носителем является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий в воде, но не растворимый в ней полимер поликарбофил. Прогестерон частично растворим как в масляной, так и в водной фазе носителя, при этом большая часть прогестерона представлена суспензией. Физические характеристики Крайнона® —гель белого или близкого к белому цвета мягкой консистенции.

Каждый аппликатор содержит 1,125 грамма геля Крайнона®, в состав которого входят 90 мг (8% гель) прогестерона и вспомогательные вещества (глицерин, минеральное масло, поликарбофил, карбомер 934Р, глицерид гидрированного пальмового масла, сорбиновая кислота, натрия гидроксид и очищенная вода).

Крайнон® 8% (гель прогестерона) применяют для прогестероновой поддержки и заместительной гормональной терапии, в том числе после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

В естественном менструальном цикле синтез прогестерона происходит в желтом теле — структуре, формирующейся из пустого фолликула после выброса яйцеклетки в середине менструального цикла. Прогестерон вызывает трансформацию эндометрия (внутреннего слоя матки), рост которого обусловлен воздействием эстрогенов. В результате эндометрий становится восприимчивым (рецептивным) для имплантации эмбрионов и поддержки ранней беременности. Синхронизация процессов эмбрионального развития и рецептивности эндометрия начинается с момента овуляции и секреции прогестерона желтым телом. Эмбрион перемещается в полость матки из фаллопиевых труб через 4 или 5 дней после овуляции (соответственно, 18-й или 19-й день цикла) на стадии морулы, имплантация происходит на 20-й или 21-й день цикла на стадии бластоцисты. В этот период отмечается максимальная секреция желез, и эндометрий оптимально подготовлен для имплантации эмбриона. Таким образом, очевидно, что наступление беременности зависит не только от успешного оплодотворения и качества эмбриона, но и от рецептивности эндометрия.

В то время, как в яичнике происходят процессы подготовки к выбросу яйцеклетки, эндометрий готовится к имплантации. Сразу же после менструации толщина эндометрия составляет 12 мм, он в основном представлен базальным слоем. В фолликулярную фазу, которая начинается по завершении менструации, происходит двух-трехкратное утолщение эндометрия, эти изменения называют фазой пролиферации. Эстрогены, синтезируемые в фолликулах яичников, оказывают непосредственное влияние на рост эндометрия в эту фазу. Такой рост обычно продолжается вплоть до дня овуляции, происходящей примерно на 14-е сутки идеального 28-дневного менструального цикла1.

Процессы созревания эндометрия и приобретения рецептивности для имплантации эмбрионов происходят под воздействием прогестерона. В течение 48 — 72 часов после овуляции в клетках эндометриальных желез появляются богатые гликогеном субнуклеарные вакуоли. Это является первым свидетельством прогестационного влияния. Кровеносные сосуды и железы приобретают максимально извитой характер, нарастает секреторная активность. Строма эндометрия становится отечной и более васкуляризованной. Стромальные клетки и их ядра увеличиваются в размерах, это называют псевдодецидуальной реакцией. Толщина эндометрия возрастает до 5 — 6 мм. В середину лютеиновой фазы, через 6 — 7 дней после овуляции, эндометрий оптимально подготовлен к имплантации эмбриона1.

Если оплодотворение яйцеклетки не произошло, желтое тело подвергается Дегенерации (примерно через 10 дней после овуляции), что сопровождается резким прекращением гормональной стимуляции. В результате этого происходит спадение и разрушение секреторных желез с последующим отторжением наружных слоев эндометрия — начинается менструация.

Если наступает беременность, желтое тело продолжает секретировать прогестерон, однако его функциональная активность обычно снижается с седьмой недели гестации. В этот период происходит лютеоплацентарная передача функции синтеза прогестерона, главным источником вплоть до родоразрешения становятся трофобласт и децидуальная оболочка.

Хирургическое удаление желтого тела до восьмой недели гестации неизбежно вызывает спонтанный аборт. Заместительная терапия экзогенным прогестероном после лютэктомии сопровождается прогрессированием беременности. Удаление желтого тела после 10 — 12 недель гестации не оказывает влияния на течение беременности2.

Очевидна основополагающая роль прогестерона для достижения и прогрессирования беременности. Этот гормон оказывает существенное влияние на подготовку эндометрия к имплантации и поддержку жизнеспособной беременности.

Биоадгезия с поликарбофилом —инновационный подход к проблеме поступления прогестерона в женский организм

Поликарбофил — превосходный носитель лекарственных веществ для вагинального введения

Поликарбофил разработан для имитации действия отрицательно заряженного муцина — гликопротеинового компонента слизи, ответственного за ее связывание с эпителиальными поверхностями.

Поликарбофил представляет собой полимер перекрестного строения, обладающий слабой кислотной активностью. Множественные карбоксильные радикалы служат источником отрицательного заряда и обеспечивают водородное связывание с поверхностью клеток. Водородные связи являются слабыми, но в силу их большого количества в поликарбофиле — устойчивыми3,4.

Нерастворимый в воде полимер поликарбофил находится в соединении с клетками влагалищного эпителия вплоть до их отторжения, обычно до 3 — 5 дней5. В противоположность этому при использовании водорастворимых биоадгезивных полимеров
они подвергаются вымыванию из тканей влагалища в течение нескольких часов.

Поскольку карбофил является слабой кислотой с высокой буферной емкостью, он поддерживает рН влагалища в физиологических пределах (около 4,5) и таким образом способствует защите от инфекционных агентов5. Кроме того, поликарбофил может абсорбировать воду в количествах, превышающих его собственный вес в 100 — 800 раз4.

Поликарбофил не подвергается всасыванию из-за крупных размеров молекулы. Он не обладает иммуногенностью, хотя в лабораторных условиях возможно индуцировать образование антител к полимеру. Эти свойства позволяют считать поликарбофил превосходным носителем лекарственных веществ для вагинального введения.

Крайнон® — контролируемое непрерывное высвобождение прогестерона

Крайнон® — вагинальный гель микронизированного прогестерона в системе растворимой эмульсии. Как указано в разделе «Описание», носителем для контролируемого высвобождения препарата является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий, но нерастворимый в воде биоадгезивный полимер поликарбофил. Прогестерон частично растворим как в масляной, так и в водной фазе носителя, при этом значительная часть прогестерона представлена в форме суспензии.

Частичная растворимость в масляной и водной фазах суспензии позволила создать систему контролируемого высвобождения прогестерона

Прогестерон хранится в виде липофильной фракции во взвешенном состоянии в составе геля, таким образом создается резервуар для его пролонгированного высвобождения. Небольшое количество прогестерона также растворено в водной фазе. Вне зависимости от пути введения (в т.ч. и при вагинальном) только водная фракция лекарственного вещества распределяется в структурах матки и может поступать в системный кровоток. Поэтому абсорбция прогестерона из Крайнона® не зависит от адекватной местной гидратации, так как растворимый в водной фазе прогестерон доступен сразу после введения. В частности, всасывание прогестерона из Крайнона® не зависит от крайне изменчивой вагинальной секреции — в отличие от препаратов прогестерона на масляной основе и других негидрированных форм.

Масляная и водная фазы находятся в динамическом равновесии. Поскольку прогестерон поступает в ткани и кровоток из водной фазы, происходит его замещение из запасов масляной фазы или резервуара суспензии, таким образом поддерживается контролируемое высвобождение прогестерона. Биоадгезивная система доставки на основе поликарбофила в Крайноне® также обеспечивает постоянный выброс прогестерона.


Вагинальное введение прогестерона

Преимущественное распределение

Несмотря на то, что специфические механизмы действия Крайнона® (геля прогестерона) при вагинальном введении окончательно не ясны, многочисленные исследования различных форм прогестерона свидетельствуют об отсутствии зависимости между уровнем прогестерона в сыворотке крови и физиологическим действием на эндометрий. Сывороточные значения на фоне терапии Крайноном® обычно ниже физиологических, хотя реакция эндометрия после его интравагинального введения соответствует типичной секреторной трансформации, что предполагает «эффект первичного поступления в матку»6,9.

Контролируемое постоянное высвобождение необходимо для обеспечения всех преимуществ непосредственного попадания в орган-мишень, так как диффузия прогестерона из шейки матки к ее дну занимает около 5 часов, после чего достигаются устойчивые тканевые концентрации. Непрерывное функционирование биоадгезивной системы доставки обеспечивает доступность прогестерона как минимум в течение 48 часов после однократной вагинальной аппликации, поэтому препарат эффективен при введении один раз в сутки10. Без специальной системы контролируемого постоянного высвобождения, разработанной для Крайнона®, поддержание устойчивой концентрации в эндометрии в течение такого интервала дозирования (24 — 48 часов) невозможно.

В исследовании, проведенном доктором Carlo Bulletti и соавт. в Университете г. Болонья, было продемонстрировано, что введенный вагинально микронизированный прогестерон поступает непосредственно в матку, минуя системный кровоток6. При изучении модели маточной перфузии ex-vivo (39 женщин с гистерэктомией) обнаружили, что после влагалищной аппликации смесь радиоактивного и нерадиоактивного прогестерона (100 мг) прогрессивно перемещается в матку, достигая высоких концентраций как в эндометрии, так и в миометрии. В этой работе прогестерон поступал в эндометрий в конце первого часа после влагалищной аппликации. Через час происходило накопление прогестерона в эндометрии и миометрии, через 4 часа его концентрации достигали, соответственно, 185 ± 155 и 254 ± 305 нг / 100 мг ткани. (Содержание прогестерона в эндометрии было выше в тех случаях, когда эксперимент проводили на матках, удаленных в лютеиновую фазу [280 ±156 нг / 100 мг ткани эндометрия], против удаленных в пролиферативную фазу менструального цикла [74 ± 28 нг / 100 мг ткани эндометрия].) На пятый час после аппликации прогестерон распределялся во всех структурах матки, и достигались его устойчивые тканевые концентрации6.

Сравнение вагинального и внутримышечного путей введения прогестерона

В исследовании Miles и соавт. у женщин с отсутствующими яичниками, планировавших участие в программе донорства яйцеклеток, показано, что после вагинального введения микронизированного прогестерона происходит увеличение его содержания в матке, а не в сыворотке крови. Маточные концентрации прогестерона существенно ниже при внутримышечном введении 7. Кроме того, в этом и других исследованиях продемонстрировано, что вагинальное введение прогестерона сопровождается синхронной (in-phase) секреторной трансформацией эндометрия7,8.

В рандомизированном открытом исследовании 14 постменопаузальных женщин перед трансабдоминальной гистерэктомией получали Крайнон® 8% (гель прогестерона) 90 мг вагинально или прогестерон 50 мг внутримышечно. Измеряли концентрацию прогестерона в сыворотке и эндометрии. При их сравнении обнаружили, что соотношение уровня тканевого прогестерона к сывороточному значительно выше у женщин, получавших Крайнон®, — 24,34 ± 19,50 (mean* ± SD; 95% CI** 9,89, 38,97) —против группы внутримышечного введения 2,87 ± 4,52 (mean ± SD; 95% CI -0,48, 7,39), P Фармакокинетика и метаболизм

Эффективное действие Крайнона® в матке не зависит от его абсорбции и элиминации из системного кровотока

Биодоступность прогестерона в составе Крайнона® сравнивали с внутримышечным утем введения прогестерона. Благодаря непрерывному высвобождению из Крайнона® отмечается пролонгированное всасывание прогестерона с t1/2 абсорбции 25 — 50 часов и t1/2 выведения 5 — 30 минут. Поэтому фармакокинетика Крайнона® в большей степени определяется абсорбцией, а не выведением. После однократного вагинального введения Крайнона® 8% (90 мг) t1/2 составляет 34,8 ± 11,3 часа. Таким образом, эти данные позволяют предположить, что период полувыведения отражает относительно медленную абсорбцию прогестерона из препарата Крайнон® 12.

В отличие от трансдермальных систем, всасывание прогестерона из препарата Крайнон® не зависит ни от площади поверхности, ни от абсолютной примененной дозы. Абсорбция определяется градиентом концентрации. Основным фактором, определяющим уровень прогестерона в сыворотке крови, является исходная концентрация препарата (4% или 8%). Это было продемонстрировано в исследовании Fanchin и соавт., которые назначали Крайнон® 4%, 1,125 г геля (45 мг прогестерона) и Крайнон® 8%, 1,125 и 2,25 г геля (90 и 180 мг прогестерона, соответственно) ежедневно и обнаружили существенные различия плазменных концентраций между 4% и 8%, но не между группами получавших Крайнон® 8% гель в разных дозировках 8,13.

Похожие результаты были получены в формальном фармакокинетическом исследовании. Продемонстрировано, что по достижении устойчивого состояния после применения Крайнона® средние сывороточные уровни прогестерона являются субфизиологичными 10,14.

Несмотря на низкую концентрацию в сыворотке, введение Крайнона® (гель прогестерона) сопровождается ожидаемым физиологическим действием по подавлению уровня гонадотропинов (ФСГ)8. Неудивительно, что половые стероиды оказывают физиологическое влияние при субфизиологичных концентрациях. Например, в течение менструального цикла содержание эстрадиола достигает 350 пг/мл, тогда как всего лишь 50 пг/мл достаточно для профилактики остеопороза в менопаузе15.

Крайнон® обеспечивает надежное поступление в органмишень

В отличие от других препаратов, Крайнон® был специально разработан для контролируемого непрерывного высвобождения прогестерона после вагинального введения. Благодаря биоадгезивным характеристикам происходит непрерывное высвобождение, а уникальное взвешенное состояние (суспензия) обеспечивает эффективное равновесие водной фазы, необходимой для всасывания, и масляной фазы, представляющей собой резервуар прогестерона. Преимущества Крайнона® продемонстрированы в сравнительном фармакокинетическом исследовании с другим прогестеронсодержащим препаратом для перорального приема и вагинального введения (Прометриум*). Крайнон® 8% (90 мг) по сравнению с другой вагинальной формой обеспечивает поступление прогестерона более надежно. Это подтверждает вариабельность влагалищной секреции и ее влияние на всасывание препаратов, не имеющих водной фазы. По сравнению с пероральным приемом Прометриума, Крайнон® доставляет почти в 30 раз больше прогестерона за счет известных преимуществ вагинального введения гормона16. В целом Крайнон® позволяет гарантировать, что пациентки получают прогестерон в непрерывном режиме.

Крайнон® доставляет как минимум в 20 раз больше прогестерона, чем пероральные формы

Биодоступность прогестерона в составе Крайнона® сравнивали с пероральными и другими вагинальными формами. В параллельном исследовании 18 здоровым постменопаузальным женщинам на фоне ЗГТ эстрогенами назначали однократно: прогестерон вагинально в составе Крайнона® 8% (90 мг), или капсулы прогестерона 100 мг перорально, или капсулы прогестерона 100 мг вагинально*. Средняя площадь под кривой сывороточной концентрации (AUC) в группе Крайнона® 8% (90 мг) свидетельствует об одинаковой биодоступности с вагинальными капсулами и о превышении почти в 30 раз биодоступности пероральных капсул: Крайнон® 8% (90 мг): AUC dose-normalized: 1,78 ± 0,31 (нг.ч/мл/мг), пероральные капсулы: AUC dose-normalized: 0,06 ± 0,11 (нг.ч/мл/мг). Эти данные свидетельствуют о том, что при пероральном приеме до 95% принятой дозы подвергается элиминации при первичном прохождении печеночного барьера16.

Полученные результаты противоречат ранее опубликованным данным, предполагавшим, что после перорального приема наблюдаются суперфизиологичные уровни прогестерона в сыворотке крови. Установлено, что в более ранних исследованиях применяли метод радиоиммунного анализа (РИА), который неприемлем для оценки эффективности пероральных форм, так как не позволяет различать метаболиты прогестерона и исходный гормон17. Низкая специфичность этого метода частично вводит в заблуждение при пероральном приеме такого компонента, как прогестерон, поскольку 95% принятой дозы подвергается биологической трансформации при первичном прохождении печеночного барьера16,18. Этот методологический изъян также объясняет парадокс, отмеченный рядом исследователей: несмотря на характерные суперфизиологичные уровни прогестерона после перорального приема, не происходит синхронной секреторной трансформации эндометрия. В настоящем исследовании16 применяли метод LC-MS (жидкостной хроматографии масс-спектрометрии), который позволяет отличать исходное вещество от его метаболитов


Выведение

Элиминация прогестерона происходит в печени и почках. После инъекции меченого прогестерона 50 — 60% в виде метаболитов выводится почками, около 10% обнаруживают в желчи и фекалиях — втором по значимости пути экскреции. Общая рециркуляция меченого гормона составляет 70% введенной дозы, оставшаяся часть подвергается элиминации. Небольшое количество прогестерона выводится в неизмененном виде с желчью.

Основным мочевым метаболитом перорального прогестерона является 5-β-прегнан 3-α, 20-α-диолглюкуронид, который циркулирует в плазме только в конъюгированном виде. Плазменные метаболиты также включают 5-β-прегнан-3-α-ол-20-он (5-β-прегнанолон) и 5-α-прегнан-3-α-ол-20-α-(5-α-прегнанолон), которые обладают успокаивающим и снотворным действием 19. После вагинального введения сывороточные концентрации этих двух метаболитов существенно ниже, чем после перорального приема.

Фармакология

Синхронная трансформация эндометрия у пациенток с преждевременным истощением яичников, получавших Е2 и Крайнон® (гель прогестерона)

Вышеупомянутое исследование Fanchin и соавт. послужило научным обоснованием для применения Крайнона® в терапии бесплодия8. В этом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали три дозы прогестерона — 45 мг (4%), 90 мг (8%) и 180 мг (8% [90 мг] х 2) — в составе биоадгезивной системы доставки для пациенток с преждевременным истощением яичников. Эффективность Крайнона® оценивали по его влиянию на эндометрий, биоптаты которого получали на 20-й или 24-й день цикла (6-й или 10-й день от начала терапии прогестероном). Анализ образцов эндометрия (по критериям Noyes) проводили два независимых патолога, которым не было известно о гормональной терапии и клинических исходах. В исследование включены 40 пациенток (20 с биопсией на 24-й день и 20 с биопсией на 20-й день) в возрасте 25 — 41 года (в среднем 32,4) с показателями гормонального профиля (Е2, прогестерон, ФСГ и ЛГ), характерными для менопаузы. Уровень гормонов оценивали перед исследованием (базовый) и дважды в неделю в течение протокола. Ультразвуковое исследование эндометрия также проводили до начала протокола, в конце фолликулярной фазы (действие эстрадиола), на 20-й день и через двое суток в течение 6 дней после начала терапии прогестероном.

Это исследование также способствовало пониманию механизмов распределения прогестерона в матке после его вагинального введения, так как была проанализирована зависимость между уровнем прогестерона в сыворотке крови и фармакологическими эффектами на тазовые и внетазовые органы-мишени.

Эстроген назначали в виде трансдермального пластыря эстрадиола (Е2) (Эстрадерм TTS* 100) для имитации естественного менструального цикла.

  • Первая неделя — один пластырь каждые 3,5 дня
  • Вторая неделя — два пластыря на 3,5 дня и четыре пластыря на 3,5 дня
  • Третья неделя — три пластыря на 3,5 дня и два пластыря на 3,5 дня
  • Четвертая неделя — два пластыря на 3,5 дня и один пластырь на 3,5 дня

Начиная с 15-го дня пациенткам для имитации менструального цикла назначали семь аппликаций Крайнона® 45, или 90, или 180 мг вагинально через день. В первой группе (биопсия на 24-й день) пришли к следующему заключению: «Вагинальное введение Крайнона®, содержащего 45 мг (4%), 90 мг (8%) или 180 мг (8% [90 мг] х 2) прогестерона, через день сопровождалось секреторной трансформацией эндометрия у всех участниц исследования. Эти дозировки в 6 — 12 раз меньше, чем указанные другими исследователями, применявшими вагинальные формы без непрерывного высвобождения прогестерона или пероральные препараты. Никаких побочных явлений в течение 14 дней применения препарата не отмечено. Существенных различий между тремя группами в отношении изменений эндометрия не обнаружено. Уровень прогестерона в сыворотке крови был значительно ниже в группе Крайнона® 4% (45 мг), хотя секреторная трансформация по данным биопсии эндометрия подтверждена у всех семи участниц. Сделан вывод о том, что Крайнон® — препарат пролонгированного высвобождения прогестерона, специально разработанный для вагинального введения, — является безопасным и эффективно вызывает необходимые изменения эндометрия, соответствующие постовуляторным в естественном менструальном цикле, у женщин с преждевременным истощением яичников, являющихся кандидатами для программы донорства яйцеклеток»8,12.

Во второй группе (биопсия на 20-й день) анализ гистологической картины эндометрия подтвердил раннюю секреторную трансформацию у всех 20 пациенток. Описанные изменения желез соответствовали характерным для 18-го дня менструального цикла13. Это является нормой для пациенток с преждевременным истощением яичников из-за отсутствия небольшого всплеска прогестерона в конце фолликулярной фазы, наблюдающегося в естественном менструальном цикле.

В этом исследовании устойчивые значения прогестерона сыворотки оценивали на 20-й день и обнаружили субфизиологичные показатели (45 мг — 2,79 нг/мл, 90 мг — 3,32 нг/мл, 180 мг — 3,38 нг/мл). Вопреки низкому уровню прогестерона в сыворотке крови отмечено снижение ФСГ. Это предполагает, что системное физиологическое действие прогестерона поддерживается при его субфизиологических концентрациях в сыворотке крови8,13.

Пришли к заключению, что Крайнон® (гель прогестерона), «препарат с контролируемым непрерывным высвобождением прогестерона, специально разработанный для вагинального введения, является безопасным и эффективно вызывает необходимые изменения эндометрия у женщин с преждевременным истощением яичников, являющихся кандидатами для программы донорства яйцеклеток. Несмотря на небольшое количество участниц исследования, терапия малыми дозами прогестерона сопровождалась высоким процентом положительных результатов — феномен, редко встречающийся после применения других доступных препаратов прогестерона»13.

Влияние частоты маточных сокращений на показатель наступления беременностей после ЭКО

Многие исследователи полагают, что степень маточных сокращений при переносе эмбрионов после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) влияет на имплантационную частоту и вероятность наступления беременности. Длительное время считалось, что при высокой частоте маточных сокращений эмбрионы подвергаются изгнанию из матки до того, как получают возможность прикрепиться в ней, тогда как имплантация позволяет эмбриону получать питание от матери. Для проверки этой гипотезы Fanchin и соавт. проанализировали 220 циклов ЭКО у женщин 23 — 38 лет20. Всем участницам переносили как минимум три эмбриона высокого качества. Непосредственно перед переносом эмбрионов проводили ультразвуковое исследование матки в течение 5 минут с последующей компьютерной обработкой по специальной программе. Затем пациенток разделяли на четыре группы: менее 3,0 сокращений в минуту, от 3,1 до 4,0 сокращений в минуту, от 4,1 до 5,0 сокращений в минуту и свыше 5,0 сокращений в минуту.

Исследователи обнаружили, что чем реже маточные сокращения во время переноса эмбрионов, тем выше имплантационная частота и вероятность наступлениябеременности. А именно: у женщин с тремя и менее сокращениями в минуту шанс беременности составлял более 55%; при наличии более 5 сокращений в минуту шансы снижались ниже 20%20.

Значение прогестерона для уменьшения маточной сократимости

Во втором исследовании было продемонстрировано, что маточная сократимость уменьшается в среднем с 4 до 2,4 сокращения в минуту под влиянием Крайнона® (геля прогестерона)21. После назначения прогестерона происходит не только урежение частоты сокращений в минуту, но и изменение их направления. Некоторые сокращения начинались в области шейки матки и перемещались в сторону ее дна (ретроградные), другие возникали в дне и переходили на шейку (антеградные).

По предварительным данным последующего исследования Fanchin и соавт. (84 пациентки), отмечена тенденция более высокой частоты беременностей и имплантации после назначения Крайнона® в день пункции фолликулов по сравнению с группой женщин, получавших Крайнон® с вечера дня переноса эмбрионов22. В противоположность этому, исследование, проведенное в Tufts University School of Medicine в Бостоне, свидетельствует об отрицательном влиянии на имплантационную частоту назначения прогестерона внутримышечно до дня пункции фолликулов23. Этот феномен может быть объяснен концентрацией прогестерона в матке после его вагинального введения — в 7 — 10 раз выше, чем после внутримышечных инъекций7,11. С учетом работы Fanchin представляется, что оптимальным временем начала терапии прогестероном в протоколе ЭКО является день пункции фолликулов.

Клиническая эффективность при бесплодии

Основание для применения Крайнона® при ВРТ

Последовательное воздействие эстрогенов и прогестерона на эндометрий создает необходимые условия для имплантации развивающейся бластоцисты, а непрерывная секреция прогестерона важна для прогрессирования беременности. Для вспомогательных репродуктивных технологий характерно несоответствие высоких показателей оплодотворения и раннего эмбрионального развития с недостаточно высокой частотой наступления беременности. Отсутствие имплантации может быть обусловленно плохим качеством эмбрионов, некоторые исследователи считают главной причиной неудач рецептивность эндометрия24,25. Установлено, что хирургическое удаление желтого тела в сроки беременности до 8 — 9 недель лишает эндометрий и развивающийся эмбрион необходимой прогестероновой поддержки и приводит к прерыванию беременности. Заместительная терапия прогестероном после лютеоэктомии обеспечивает прогрессирование беременности.

Прогестерон применяют во многих протоколах ВРТ для улучшения рецептивности эндометрия. В процессе стимуляции препаратами ФСГ для ВРТ у женщин имеются собственные источники Е2 и прогестерона за счет множественного развития фолликулов и формирования нескольких желтых тел. Однако у пациенток с нефункционирующими яичниками, преждевременным истощением яичников и после хирургической менопаузы эндогенной продукции прогестерона не происходит и подготовку эндометрия в программе донорских яйцеклеток осуществляют с помощью экзогенного прогестерона. Эти прогестерониндуцированные изменения эндометрия «открывают» оптимальное временное «окно рецептивности» для эмбрионов с 16-го по 18-й день цикла. Применение Крайнона® до дня переноса эмбрионов, даже со дня пункции фолликулов, не вызывает смещения «окна рецептивности»25. Если считать современные методики стимуляции и пункции донорских фолликулов совершенными, следует признать, что успех процедур ВРТ с донорскими яйцеклетками в большей степени зависит от рецептивности эндометрия.

Сочетанную терапию экзогенными прогестероном и эстрогенами также применяют для подготовки эндометрия к переносу криоконсервированных — оттаянных эмбрионов у пациенток с функционирующими яичниками и при ановуляторном, нерегулярном менструальном цикле. Назначение экзогенных эстрогенов и прогестерона для имитации естественного менструального цикла эффективно способствует формированию рецептивного эндометрия в таких артифициальных циклах.

Заместительная терапия прогестероном в программе донорства яйцеклеток

Эффективность Крайнона® изучали в программе донорства яйцеклеток у женщин с преждевременным истощением яичников и со сниженным овариальным резервом27. В дополнение к стандартной нарастающей заместительной терапии эстрадиолом 54 пациентки получали Крайнон® 8% (90 мг) дважды в сутки, 18 женщин вводили прогестерон внутримышечно (100 мг/сут). У всех участниц группы Крайнона® 8% (90 мг) наблюдали синхронное развитие эндометрия. Частота клинических беременностей (визуализация плодного яйца при первом запланированном ультразвуковом исследовании в 6 — 7 недель беременности) в группе Крайнона® 8% (90 мг) составила 48% против 28% в группе внутримышечного прогестерона. Частота прогрессирующих беременностей (достигнувших срока 20 недель) составила 31% в группе Крайнона® против 22% в группе внутримышечного прогестерона27.

В последующем исследовании продемонстрировано, что введение Крайнона® 8% (гель прогестерона) в дозе 90 мг один раз в сутки достаточно для нормального развития эндометрия и поддержки ранней беременности у реципиенток в программе донорства яйцеклеток28. Синхронное развитие эндометрия наблюдали у всех 42 пациенток группы Крайнона® 8% (90 мг) ежедневно и у 42 из 44 участниц группы внутримышечного введения прогестерона. Средний уровень прогестерона в сыворотке крови в день биопсии в группе Крайнона® составил 11,3 ± 6,5 нг/мл. Не выявлено значимой зависимости между уровнем прогестерона в сыворотке и толщиной эндометрия. Частота клинических беременностей у реципиенток, применявших Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки, составила 47% (21 из 45), частота прогрессирующих беременностей — 40% (18 из 45). Эти показатели существенно не отличались от группы внутримышечного введения прогестерона (53,5% частота клинических беременностей; 40,9% частота прогрессирующих беременностей)28,28a.

Поддержка лютеиновой фазы после ЭКО-ПЭ

В исследование включено 100 женщин, применявших для поддержки лютеиновой фазы в протоколе экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов (ЭКО-ПЭ) Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки начиная с вечера дня пункции фолликулов26. Результаты группы Крайнона® 8% (90 мг) сравнивали с результатами пациенток, получавших внутримышечные инъекции прогестерона 50 мг/сут (исторический контроль, n = 106). Через 14 дней после пункции фолликулов проводили тест на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), на 4 — 6-й неделе гестации назначали ультразвуковое исследование. Беременность считали прогрессирующей при визуализации сердцебиений плода после двух недель беременности. Протоколы стимуляции, средний возраст пациенток и количество перенесенных эмбрионов между группами не различались.

Во всех возрастных категориях частота клинических и прогрессирующих беременностей в обеих группах была сопоставимой. Несколько пациенток группы Крайнона®, у которых беременность не наступила, отмечали кровоотделение из половых путей за три дня до анализа на ХГЧ. Не отмечено статистически значимых различий частоты наступления, прерывания и прогрессирования беременностей между группами Крайнона® 8% (90 мг) и внутримышечного прогестерона.
Более низкие концентрации прогестерона в сыворотке после назначения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона) по сравнению с внутримышечным введением прогестерона не оказывали отрицательного влияния на частоту наступления беременностей и спонтанного аборта. К такому же заключению пришли и другие исследователи27, 28 b,c.

В исследовании по сравнению влияния микронизированного прогестерона (Утрожестан) и Крайнона® на частоту наступления беременностей 99 пациенток в среднем возрасте около 31,5 года в протоколе ЭКО были проспективно рандомизированы в группы Крайнона® 8% (90 мг) один раз в сутки или микронизированного прогестерона в капсулах 200 мг три раза в сутки29. В этой работе клинических преимуществ вагинального введения капсул микронизированного прогестерона не отмечено (P > 0,05). Однако авторы пришли к заключению, что однократное в сутки введение Крайнона® 8% (90 мг) представляется более удобным методом доставки прогестерона для пациенток29.

В другом исследовании, проведенном в центре репродуктивной медицины Englewood (Колорадо), Schoolcraft и соавт. продемонстрировали, что вагинальный гель прогестерона (Крайнон®) и внутримышечные инъекции равноэффективны для поддержки лютеиновой фазы в высокоэффективных циклах ЭКО. В этой работе сравнивали Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки у 43 женщин (средний возраст 37 лет) и внутримышечный прогестерон 50 мг один раз в сутки у 46 женщин (средний возраст 35 лет) в протоколах ЭКО30. Авторы отметили одинаковую эффективность препаратов прогестерона, при этом частота рождения живых детей в группах Крайнона® 8% (90 мг) и внутримышечного прогестерона составила 55,8% и 50,0%, соответственно 30.

Поддержка лютеиновой фазы в циклах индукции овуляции

Экзогенный прогестерон часто применяют для поддержки лютеиновой фазы после индукции овуляции31. Эффективность Крайнона® 8% (гель прогестерона) изучали в открытом исследовании у женщин, проходивших стимуляцию перед внутриматочной инсеминацией (n = 151)31. Частота клинических беременностей составила 16% на один цикл и была сопоставимой с таковой у пациенток, получавших другие препараты прогестерона.

Результаты применения в США

Открытое многоцентровое исследование Крайнона® 8% (90 мг) было предпринято более чем у 1800 женщин в 23 центрах по лечению бесплодия, его результаты представлены на конгрессе ASRM в 1999 году. За исключением замены на Крайнон ® 8% (90 мг) ранее применявшихся препаратов прогестерона, все остальные параметры протокола оставались прежними. Учитывали частоту клинических и прогрессирующих беременностей.

Безопасность

Возникновение специфических побочных реакций у женщин после проведения вспомогательных репродуктивных технологий трудно объяснить какой-либо одной причиной, так как в протоколах применяется несколько препаратов, а в случае успешной попытки дополнительной нагрузкой на организм становится беременность.

В двух исследованиях у женщин, применявших Крайнон® 8% (90 мг) (гель прогестерона) (в первом — 57 ановуляторных пациенток с преждевременным истощением яичников получали Крайнон® 8% (90 мг) два раза в сутки в течение 13 дней цикла с донорскими яйцеклетками и вплоть до 12 недель беременности, начиная за 2 — 3 дня до переноса эмбрионов; во втором — 144 женщины с сохраненной овуляцией получали Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки до 30 дней, начиная в течение 24 часов после переноса эмбрионов), наиболее частыми побочными явлениями в протоколах ВРТ становились реакции, обусловленные наступлением и прогрессированием беременности.

Дозы и режимы назначения

Крайнон® 8% (гель прогестерона) назначают вагинально в дозе 90 мг один раз в сутки с целью поддерживающей терапии прогестероном.

Крайнон® 8% назначают вагинально по 90 мг дважды в сутки у пациенток с частичной и полной недостаточностью яичников с целью заместительной терапии прогестероном.

Как указывалось в разделе «Показания», Крайнон® 8% применяют для поддержки лютеиновой фазы и заместительной гормональной терапии прогестероном в протоколах ВРТ (индукции овуляции, внутриматочной инсеминации, ЭКО, в программах донорских яйцеклеток, переноса криоконсервированных эмбрионов). Терапию Крайноном® рекомендуют в течение 10-12 недель с момента клинически подтвержденной беременности.

Крайнон® 8% также показан для терапии вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, обусловленных дефицитом прогестерона: 1,125 г (90 мг прогестерона) геля вводят интравагинально через день с 15-го по 25-й день цикла. При необходимости доза может быть уменьшена или увеличена.

Заместительная гормонотерапия в постменопаузе (в комбинации с эстрогенными препаратами) 90 мг прогестерона (1 апликатор) 2 раза в неделю.

Практические вопросы

Наступление менструации до срока проведения теста на беременность, «ранние кровотечения» у женщин после ЭКО-ПЭ

При использовании вагинальных форм прогестерона для поддержки лютеиновой фазы после ВРТ менструация в случае отсутствия беременности может наступать раньше срока проведения теста на беременность. В целом у большинства пациенток, применяющих вагинальные препараты прогестерона, отмечается некоторое удлинение лютеиновой фазы. (Обычно лютеиновая фаза продолжается около 14 дней.) В циклах ЭКО лютеиновая фаза начинается со дня введения ХГЧ. Тесты на беременность обычно назначают как минимум через 15 дней после введения ХГЧ, а иногда и позже — через 18 дней после введения ХГЧ. Таким образом, неудивительно, что нормальные физиологические менструации в случае отсутствия беременности у некоторых женщин наступают раньше срока проведения теста на беременность. Это физиологическое явление не влияет на частоту наступления беременности. Для женщин с «ранними кровотечениями» характерны также низкие уровни Е2, что подтверждает отсутствие наступления беременности. Таким образом, кровотечение является следствием, а не причиной неудачной попытки.

В ретроспективном исследовании Devroey проанализирована модель кровотечений в циклах ЭКО с поддержкой вагинальным прогестероном 34.

При использовании внутримышечного прогестерона менструация раньше срока проведения теста на беременность обычно не происходит, даже в случае отсутствия беременности. Значения циркулирующего прогестерона у таких женщин не уменьшаются даже вопреки угасанию желтых тел. Механизм поддержания целостности эндометрия в отсутствие беременности при использовании внутримышечного прогестерона окончательно не изучен. Однако это не имеет клинического значения, так как женщины не являются беременными, несмотря на отсутствие менструации.

У этого правила есть одно исключение: для пациенток, получающих вагинальный прогестерон в программе донорства яйцеклеток, ранние кровотечения нехарактерны28. Этот факт нуждается в дальнейших исследованиях.

Аккумуляция вагинального геля

Накопление геля может происходить после многократного введения биоадгезивного вагинального препарата. Это явление можно воспринимать как нежелательное. Оно обусловлено наличием поликарбофила, который связывается с клетками влагалищного эпителия, обеспечивая механизм непрерывного высвобождения прогестерона. Их часто описывают как «комообразные», «слоистые, сыроподобные» выделения близкого к белому, белого, коричневого или темного цвета. Количество может варьировать от незначительного до объема тампона. Остатки геля содержат клетки десквамированного эпителия влагалища, поликарбофил и продукты вагинальной секреции. Они имеют асептический характер и не сопровождаются местным зудом. Остатки геля не оказывают негативного влияния на исход беременности.
Результаты беременностей не изменяются в зависимости от наличия или отсутствия остатков геля. Накопление геля происходит до 25% случаев после ежедневного (двукратного в сутки) введения у женщин, страдающих бесплодием. После применения через сутки по другим гинекологическим показаниям его отмечают реже (у 5 — 7%)35.

Индивидуальной предрасположенности не существует. Накопление остатков менее характерно при введении геля по утрам, так как физическая активность (например, ходьба) способствует распределению геля по стенкам влагалища.
Пациенток следует предупреждать о возможности накопления геля для понимания того, что это явление ожидаемо и не наносит вреда.

Перед процедурой переноса эмбрионов шейку матки обычно очищают, таким образом удаляя любые остатки геля вокруг зева. Если накопление геля причиняет неудобства, можно аккуратно очистить влагалище и шейку матки с помощью тампона. В большинстве случаев пациентки могут осуществлять это самостоятельно перед введением новой дозы. При этом недопустимо прерывать терапию, в частности поддержку лютеиновой фазы в протоколе ЭКО или заместительное лечение прогестероном в программе донорства яйцеклеток.

Значения прогестерона в сыворотке крови при ВРТ

По сравнению с внутримышечными инъекциями уровень прогестерона в сыворотке крови в середине лютеиновой фазы значительно ниже после применения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона). Эти выводы соответствуют ранее известным данным.
В исследовании по сравнению эффективности Крайнона® 8% (90 мг) с внутримышечным введением прогестерона Gibbons и соавт. не обнаружили различий значений прогестерона сыворотки у женщин с успешными и неудачными попытками наступления беременности27. Ввиду неинформативности и с целью сбережения средств следует отказаться от мониторинга уровня прогестерона при использовании Крайнона® 8% (90 мг).

Значения прогестерона — преждевременное истощение яичников реципиентки в программе донорства яйцеклеток

Уровень прогестерона в сыворотке крови женщин с преждевременным истощением яичников примерно соответствует менопаузальному. На фоне применения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона) один раз в сутки у женщин, которым показана полная заместительная терапия прогестероном (например, реципиентки в программе донорства яйцеклеток), средняя концентрация прогестерона в сыворотке в день биопсии (26-й день артифициального цикла) составила 11,3 ± 6,5 нг/мл против 65,2 ± 12,5 нг/мл в группе внутримышечного введения прогестерона28 a, b, с. Хотя у 6 из 42 пациенток группы Крайнона® 8% (90 мг) значения прогестерона сыворотки были Значения прогестерона — ЭКО-ПЭ

Для протоколов ЭКО характерны более высокие средние уровни прогестерона в сыворотке крови за счет функционирования нескольких желтых тел после стимуляции препаратами ФСГ. Крайнон® 8% (90 мг) обусловливает лишь небольшую фракцию прогестерона сыворотки, приблизительно 10 — 12 нг/мл. При ежедневном введении Крайнона® 8% (90 мг) ожидают значений прогестерона в сыворотке 57,7 ± 7,4 нг/мл 25. Отдельные случаи низкой концентрации прогестерона могут возникать при слабом ответе яичников на стимуляцию (плохой рост фолликулов и/или неадекватное время введения ХГЧ). «Бедный» ответ яичников сопровождается низкой секрецией прогестерона желтым телом, что может быть замаскировано высокими сывороточными значениями при использовании внутримышечных препаратов. Крайнон® 8% (90 мг) не маскирует «бедный» ответ яичников на стимуляцию.

Предварительно измеренная доза

Вагинальный аппликатор Крайнон® 8% (90 мг) частично заполнен 2,6 грамма геля. Стрелка указывает на действительный уровень заполнения: только одна треть аппликатора содержит гель. Он разработан для точной доставки 1,125 грамма Крайнона® 8% (90 мг прогестерона) в небольшом объеме геля. Обычно незначительное количество геля остается в аппликаторе после его использования, хотя пациентка получила достаточную дозу. Необходимо встряхнуть аппликатор несколько раз, как термометр, перед удалением отламывающейся крышечки, чтобы убедиться, что все содержимое переместилось в тонкий конец аппликатора.

Инструкция по применению

Крайнон® необходимо вводить во влагалище непосредственно из специально разработанного запакованного аппликатора. Высвободите аппликатор из упаковки, при этом НЕ СЛЕДУЕТ от соединять отламывающуюся крышечку. Возьмите аппликатор за толстый конец. Встряхните его несколько раз (подобно термометру) для того, чтобы содержимое переместилось вниз — в тонкий конец.

НЕ СЛЕДУЕТ применять аппликатор с поврежденной упаковкой или не имеющий ее. В этом случае верните препарат по месту его приобретения.

Если Вы забыли ввести одну дозу Крайнона® (геля прогестерона), необходимо сделать это безотлагательно, при этом не следует увеличивать рекомендованную дозировку.

Крайнон® не следует применять одновременно с другими препаратами для вагинального введения.

Мнение пациенток, применявших Крайнон 8% (90 мг) при ВРТ

В специальном исследовании36 у 323 пациенток в процессе ВРТ изучали удовлетворенность и мнение о простоте использования Крайнона — вагинального геля прогестерона. Пациентки участвовали в следующих программах: ВМИ (112), ЭКО (142), ГИФТ (15), донорство яйцеклеток (13), суррогатное материнство (3), перенос криоконсервированных эмбрионов (35), артифициальные циклы (3). Частота наступления беременности во всех программах была сопоставимой с таковой у других пациенток с такой же процедурой. Значения прогестерона сыворотки крови в лютеиновую фазу находились в пределах от 8 до 41 нг/мл. Отмечены высокие показатели удовлетворенности пациенток и приемлемости препарата: 304 участницы сообщили об отсутствии или незначительных трудностях при использовании Крайнона. Свыше 99% пациенток указали на отсутствие «пачкающего» эффекта при применении Крайнона. Среди 64 пациенток, ранее применявших прогестерон внутримышечно, 82% высказали предпочтение в пользу Крайнона, среди167 пациенток, имеющих опыт терапии прогестероном в свечах, 85% предпочли Крайнон36.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *