Механизм действия тиреоидных гормонов — Тиреоидные гормоны: механизм действия

Автор: | 20.05.2021

Механизм действия тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны: механизм действия

Гормоны щитовидной железы с высоким сродством связываются с ядерными рецепторами клеток — мишеней. Сродство Т3 примерно в 10 раз превышает сродство Т4 . Вопрос о том, принадлежит ли вся гормональная активность щитовидной железы только Т3, остается спорным; активностью, по-видимому, обладают оба гормона, и Т3 и Т4. Сравнение различных гормональных аналогов выявляет высокую корреляцию между их сродством к рецепторам и способностью вызывать биологическую реакцию. Тиреоидные гормоны взаимодействуют и с низкоаффинными связывающими участками в цитоплазме, которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора. Цитоплазматическое связывание может служить для удержания гормонов поблизости от истинных рецепторов. Описано связывание Т3# с плазматическими мембранами, роль этого феномена в транспорте гормона не ясна.

Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода . Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии , в которых Т4 вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование . Эти эффекты требуют больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических условиях.

Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную альфа-глицеро- фосфатдегидрогеназу , что, возможно, связано с их действием на поглощение кислорода.

Согласно гипотезе Эдельмана , большая часть энергии, утилизируемой клеткой , используется для работы Na/K-АТРазного насоса . Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количество составляющих его единиц. Поскольку все клетки обладают таким насосом и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТР и связанное с нею увеличение потребления кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действия этих гормонов.

Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции ( рис 6-7сер ). По-видимому, именно таков механизм, посредством которого Т3 усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотный баланс.

Здесь вновь проявляется любопытная связь между двумя группами гормонов, оказывающих влияние на рост: тиреоидными гормонами и гормонами роста. Т3 и глюкокортикоиды повышают уровень транскрипции гена гормона роста , увеличивая тем самым образование последнего.Это объясняет классическое наблюдение, согласно которому в гипофизе животных с дефицитом Т3 отсутствует гормон роста. Аналогичным образом можно трактовать некоторые общие анаболические эффекты Т3. Очень высокие концентрации Т3 подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотный баланс.

Гормоны щитовидной железы известны как важные модуляторы процессов развития . Это особенно ярко проявляется в их действии на метаморфоз амфибий. Тиреоидные гормоны необходимы для превращения головастика в лягушку. Этот процесс включаетрезорбцию хвоста, пролиферацию зачатков конечностей, замену эмбриональной формы гемоглобина на взрослую, стимуляцию ферментов цикла мочевины (так что выделение мочевины начинает преобладать над выделением аммиака) и изменения эпидермиса.

Гормоны щитовидной железы необходимы и для нормального развития человека. Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму , который характеризуется множественными врожденными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой умственного развития.

Механизм действия тиреоидных гормонов

Механизм действия стероидных гормонов.

Циркулируя в крови, стероиды присутствуют в виде свободных и связанных форм, образующих комплексы с белками плазмы. Основная масса циркулирующих гормонов транспортируется в виде стероидбелковых комплексов. С белками плазмы связано более 98% половых стероидов, около 90% содержащегося в крови кортизола и около 50% альдостерона. Поскольку на уровне клеток-эффекторов активны именно свободные гормоны, роль связывания в плазме может заключаться в создании резервуара или буфера, который контролирует доступность гормона для рецепторов клеток-эффекторов. Поступление стероидов в клетку не зависит от мембранных барьеров или процессов транспорта. Стероиды всех классов вначале связываются со специфическими цитоплазматическими рецепторами, которые подвергаются активации, и комплекс «рецептор—гормон» перемещается из цитоплазмы в ядро. Здесь происходит связывание комплекса ядерными акцепторными участками хроматина клеток-эффекторов, что модулирует активность специфических генов, ответственных за синтез определенных видов мРНК. Процесс активации рецептора индуцируется гормоном и зависит от температуры.

Действие гормонов может проявляться и качественными изменениями ферментных «наборов» реагирующих клеток. Это приводит к качественным изменениям метаболизма, а затем, по достижении достаточной интенсивности к морфогенетическому эффекту.

Особое место занимают тиреоидные гормоны.

Тиреоидные гормоны оказывают многочисленные и разнообразные эффекты на дифференцировку, развитие и метаболический гомеостаз, контролируя синтез и активность регуляторных белков, в том числе ключевых ферментов метаболизма, гормонов и рецепторов. Известное действие тиреоидных гормонов на потребление кислорода определяется отчасти стимуляцией натриевого насоса за счет индукции мембранного фермента натрий-калийзависмой АТФазы. Этот и другие метаболические эффекты тиреоидных гормонов зависят от гормональной индукции синтеза РНК, осуществляемой путем регуляции экспрессии генов на ядерном уровне. Хотя существует и прямое влияние тиреоидных гормонов на клеточную мембрану и на митохондрии.

Основным йодтиронином, сскретируемым щитовидной железой, является тироксин (Т4), которому сопутствует небольшое количество трийодтиронина (Т3). В клетках-эффекторах Т4 дейодируется в Т,, который представляет собой главную внутриклеточную форму гормона. Это превращение происходит в плазматической мембране и эндоплазматическом ретикулуме. Хотя и показано присутствие связывающих Т белков в цитоплазме, но при этом они обладают относительно низким сродством к гормону. Поэтому в качестве истинного рецептора Т, рассматриваются ядерные участки, ответственные за эффекты тиреоидных гормонов.

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов.

Поможем написать любую работу на аналогичную тему

По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группе относят гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия — цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.

Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению конформации рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, т.е. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков. В зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма:

· в результате изменения активности ферментов;

· в результате изменения количества ферментов (табл.2)

Таблица 2. Основные этапы передачи гормональных сигналов

Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы

Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки — вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ, Са2+, NO.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки. Известно более 200 различных G-белков, в структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ. В отсутствие гормона α-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряжённых с Gs-белком, субъединица αs-ГТФ активирует аденилатциклазу .

В случае рецепторов, сопряжённых с G-белком, субъединица αi-ГТФ ингибирует аденилатциклазу..

Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Цитоплазматический домен такого типа рецепторов обладает активностью гуанилатциклазы, которая катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ> (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ-за-висимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, фосфодиэстерааа, которая гидролизует цАМФ до АМФ, активируется в результате фосфорилирования цГМФ-зависимой протеинкиназой.

Некоторые гормоны (например, вазопрессин или адреналин), образуя комплекс с соответствующими рецепторами (рецептор V1 для вазопрессина и αi-рецептор для адреналина), через активацию соответствующих G-белков активируют фосфолипазу С, в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ИФ3, ДАГ. Молекула ИФ3 стимулирует высвобождение Са2+ из ЭР. Кальций связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы кальция и ДАГ участвуют в активации протеинкиназы С. Многие гормоны передают сигнал в клетку через рецепторы, которые либо обладают тирjзинкиназной активностью, либо связываются с цитоплазматическими белками, проявляющими активность тирозинкиназы. Связывание инсулина с мембранным рецептором, который является тирозинкиназой и имеет центр фосфорилирования, инициирует аутофосфорилирование и последующее фосфорилирование субстратов рецептора инсулина и других белков.

В случае взаимодействия, например, эпидермального фактора роста или инсулиноподобного фактора роста -1с мембранным рецептором сначала происходят димеризация рецептора и его активация. Активированный таким образом гомодимер рецептора, участок которого на внутренней стороне мембраны обладает активностью тирозинкиназы, фосфорилируется сам (аутофосфорилирование) и вызывает фосфорилирование других белков и ферментов, которые участвуют в активации факторов транскрипции генов.

Некоторые гормоны (например, гормон роста, пролактин, интерферон, цитокины) взаимодействуют с мембранными рецепторами, ассоциированными с цитоплазматическими протеинкиназами (так называемыми «Янус-киназами», или киназами семейства JAK). Присоединение гормона вызьшает димеризацию рецептора, присоединение Янус-киназ, их аутофосфорилирование и активацию. Янус-киназы, в свою очередь, фос-форилируют рецептор по остаткам тирозина, в результате чего рецептор связывается с другими белками, например, особыми белками — переносчиками сигнала и активаторами транскрипции (ПСАТ, или STAT — от англ, signal transducer and activator of transcription — переносчик сигнала и активатор транскрипции). Далее следует инициируемый тирозинкиназой каскад реакций фосфорилирования. Белки STAT фосфорилируются, образуют димеры, транспортируются в ядро, где, связываясь со специфическими участками ДНК, участвуют в регуляции транскрипции.

Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота NO, образующийся в организме из аргинина при участии фермента NO-синтазы, присутствующего в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. Молекула NO может быстро диффундировать через мембрану эндотелиальных клеток, где она синтезируется, в соседние клетки. Действие оксида азота кратковременно, так как Т1/2 NO колеблется в пределах 5-10 с. В крови молекула существует примерно 100 мс, поскольку быстро взаимодействует с молекулярным кислородом, образуя нитрит, который далее превращается в нитрат и экскретируется с мочой. В клетках-мишенях, например, эндотелиальных клетках NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа способствуя тем самым быстрому образованию цГМФ. Увеличение концентрации цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что в конечном итоге приводит к расслаблению ГМК сосудов и последующему их расширению. Механизм действия оксида азота объясняет использование нитроглицерина в качестве лекарственного препарата для снятия острых болей в сердце, поскольку нитроглицерин — источник образующихся молекул NO, которые и вызывают расслабление кровеносных сосудов и увеличение притока крови в миокард.

Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы

Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов (рис.2).

Рис.2. Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов могут находиться в цитоплазме и ядре).

В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре. Например, рецепторы глюкокортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК (рис. 3).

Рис. 3. Регуляция активности рецептора стероидных гормонов. 1 — в отсутствие гормона рецептор через гор-монсвязывающий домен образует комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК; 2 — в присутствии гормона рецептор освобождается от шаперона, образуется димер рецептора, который присоединяется к молекуле ДНК и вызывает активацию транскрипции.

Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера. Димер рецептора узнаёт специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена. Взаимодействие со специфическим участком ДНК HRE (от англ, hormone response element, элемент, реагирующий на воздействие гормона) обеспечивает центральный домен рецептора. Этот домен содержит аминокислотную последовательность, образующую 2 «цинковых пальца». В каждом «цинковом пальце» атом цинка связан с 4 остатками цистеина.

В структуре одного «цинкового пальца» имеется последовательность аминокислот, отвечающая за связывание с ДНК, а второй «цинковый

Механизм действия тиреоидных гормонов

Биологическое действие гормонов щитовидной железы распространяются на множество физиологических функций организма.

Функции трийодтиронина и тироксина:

1. Стимуляция обменных процессов: усиление расщепления белков, жиров, углеводов; усиление окислительных процессов; термогенез; активация пищеварительных процессов, повышение продуктивности.

2. Регуляция роста, развития, дифференцировки тканей. Метаморфоз. Формирование костей. Рост волосяного покрова. Развитие нервной ткани и стимуляция нервных процессов.

3. Усиление сердечной деятельности, повышение чувствительности сердца к влиянию симпатической нервной системы.

Симпатическая нервная система усиливает активность щитовидной железы, парасимпатическая угнетает. Физиологическая гипофункция щитовидной железы: во время сна. Физиологическая гиперфункция железы: во время беременности и лактации [15]. В частности, гормоны регулируют скорость основного обмена, роста и дифференцировку тканей, обмена белков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен, деятельность центральной нервной системы, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию сердечнососудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям [2, 22].

В эмбриональном периоде тиреоидные гормоны оказывают исключительное влияние на формирование основных структур мозга, отвечающих за моторные функции и интеллектуальные возможности человека, а также способствуют созреванию «улитки» слухового анализатора [22].

Хотя существуют некоторые доказательства в поддержку действия тиреоидных гормонов на уровне клеточной поверхности и митохондрий, большинство характерных для тиреоидных гормонов биологических эффектов, как считается, опосредуется взаимодействием Т3 со специфическими рецепторами. Механизм действия тиреоидных гормонов очень похож на действие стероидных гормонов в том, что гормон связывается с ядерным рецептором, в результате чего изменяется транскрипция специфических информационных РНК [9, 21].

Тиреоидные гормоны так же как и стероидные, легко диффундируют через липидную клеточную мембрану и связываются внутриклеточными белками. По другим данным, тиреоидные гормоны взаимодействуют сначала с рецептором на плазматической мембране и лишь после этого попадают в цитоплазму, где комплексируются с белками, образуя внутриклеточный пул тиреоидных гормонов. Биологическое действие в основном осуществляется Т3, который связывается с цитоплазматическим рецептором. Механизм действия тиреоидных гормонов иллюстрируется схемой, изображенной на рисунке 9.

Механизм действия тиреоидных гормонов

Рис.9. Механизм действия тиреоидных гормонов

МБ- мембрана клетки; Р — рецептор мембраны; МЯ — мембрана ядра; РЦ — цитоплазматический рецептор; РЯ — рецептор ядра; ЭС — эндоплазматическая сеть; М — митохондрия.

Тироидцитоплазматический комплекс сначала диссоциирует, а затем Т3 непосредственно связывается рецепторами ядра, обладающими к нему высокой аффинностью. Кроме того, высокоаффинные рецепторы к Т3 обнаруживаются и в митохондриях. Считается, что калоригенное действие тиреотропных гормонов осуществляется в митохондриях посредством генерации новой АТФ, для образования которой используется аденозиндифосфат (АДФ).

Тиреотропные гормоны регулируют синтез белка на уровне транскрипции, и это их действие, обнаруживается через 12 — 24 ч, может быть блокировано введение ингибиторов синтеза РНК. Помимо внутриклеточного действия, тиреоидные гормоны стимулируют транспорт глюкозы и аминокислот через клеточную мембрану, непосредственно влияя на активность некоторых локализованных в ней ферментов.

Таким образом, специфическое действие гормонов проявляется лишь после компенсирования его с соответствующим рецептором. Рецептор после опознавания и связывания гормона генерирует физические или химические сигналы, которые вызывают последовательную цепь пострецепторных взаимодействий, заканчивающихся проявлением специфического биологического эффекта гормона. Отсюда следует, что биологическое действие гормона зависит не только от его содержания в крови, но и от количества и функционального состояния рецепторов, а так же от уровня функционирования пострецепторного механизма [1].

В отличие от рецепторов стероидных гормонов, которые не могут прочно заякориваться в ядре перед связыванием гормона (и таким образом обнаруживаются в цитозольных фракциях после разрушения клеток), рецепторы тиреоидных гормонов прочно связанны с кислыми негистоновыми ядерными белками. Высокая гидрофобность Т3 и Т4 является основанием для действия их по цитозольному механизму. Оказалось, что рецепторы тиреоидных гормонов в основном находятся в ядре и образованные гормон-рецепторные комплексы, взаимодействуя с ДНК, изменяют функциональную активность некоторых участков генома. Результатом действия Т3 и является индукция процессов транскрипции и, как следствие, биосинтез белков. Эти молекулярные механизмы лежат в основе влияния тиреоидных гормонов на многие обменные процессы в организме. В ответ на тиреоидные гормоны растет количество рецепторов, а не их сродство. Этот ядерный рецептор тиреоидных гормонов обладает низкой емкостью (приблизительно 1 пмоль/мг ДНК) и высоким сродством к Т3 около (10 -10 М). Сродство рецептора к Т4 примерно в 15 раз меньше [9, 21].

Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии, в которых Т4 вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование. Эти эффекты требуют больших количеств гормона и, почти наверняка, не имеет места в физиологических условиях. Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную б-глицеро-фосфатдегидрогеназу, что, возможно, связано с их действием на поглощение О2.

Согласно гипотезе Эдельмана, большая часть энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Na + / K + — ATФазного насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количества составляющих его единиц. Поскольку таким насосом обладают все клетки и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТФ и связанное с нею увеличение потребление кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действуя этих гормонов.

Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции. По — видимому, именно таков механизм, посредством которого Т3 усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотный баланс. Здесь проявляется связь между двумя группами гормонов, оказывающих влияние на рост: тиреоидными гормонами и гормонами роста. Т3 и глюкокортикоиды повышают уровень транскрипции гена гормона роста, увеличивая тем самым образование последнего. Это объясняет классическое наблюдение, согласно которому в гипофизе животных с дефицитом Т3 отсутствует гормон роста. Очень же высокие концентрации Т3 подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотный баланс.

Гормоны щитовидной железы взаимодействуют и с низкоаффинными связывающими участками в цитоплазме, которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора. Цитоплазматическое связывание может служить для удержания гормонов поблизости от истинных рецепторов. Тиреоидные гормоны известны, как важные модуляторы процессов развития [9, 13].

Поскольку именно Т3 осуществляет основные метаболическое действие на уровне ядра и митохондрий, а эффективность взаимодействия Т3 с внутриклеточным рецепторным аппаратом зависит от ряда факторов, то изменение гормонсвязывающей активности клетки по отношению к Т3 может повлиять на эффективность трансформации гормонального сигнала в биохимический ответ клетки. Не исключено, что нарушение способности клетки связывать тиреоидные гормоны может играть роль в патогенезе рака щитовидной железы и тиреоидита [20].

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.