Механизм действия соматотропного гормона — Соматотропный гормон

Механизм действия соматотропного гормона

Соматотропный гормон

Соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста (ГР) – пептидный гормон, содержащий 191 аминокислотный остаток.

Особенности механизмов действия на ткани. На основании сопоставления метаболического действия СТГ in vivio и in vitro было сделано предположение об опосредованном участии его эффектов специальными медиаторами, образующимися в организме. В дальнейшем было установлено существование таких посредников, названных соматомединами. В настоящее время известно 4 соматомедина: А, А₁, В и С. Они представляют собой полипептиды, синтезируемые в печени. Однако, не исключается возможность их продукции в других тканях.

Соматомедины (в первую очередь соматомедин С) вовлечены в регуляцию секреции СТГ по механизму отрицательной обратной связи. В торможении секреции гормона принимает участие соматостатин, продуцируемый в гипоталамусе.

Эффекты СТГ

В настоящее время эффекты СТГ разделяют на:

1) прямые: стимуляция синтеза соматомединов, в первую очередь, — соматомедина С (синоним – инсулиноподобный фактор роста-1 или ИФР-1) в печени и других тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и продукции глюкозы в печени;

2) непрямые: анаболическое действие и стимуляция роста. Эти эффекты опосредуются ИФР-1 и подавляются глюкокортикоидами.

Схема регуляции выделения ГР представлена на рис. 7.

Из рис. видно, что секреция ГР стимулируется ГР-рилизинг гормоном (ГРРГ) и угнетается соматостатином. Отрицательная обратная связь на уровне гипофиза осуществляется соматомедином С (инсулиноподобный фактор роста-1). Этот фактор действует также на уровне гипоталамуса и стимулирует секрецию соматостатина.

Кроме этого, на основе фармакологических данных установлено, что выделение ГРРГ стимулируется ацетилхолином, α-адренергическими и допаминергическими влияниями, но угнетается β-адренергическими.

Секреция соматостатина (in vitro), стимулируется ацетилхолином и VIP и угнетается ГАМК.

В естественных условиях выделение ГР модифицируется эндогенными ритмами сна, стрессом и физическими упражнениями.

Механизмы эффектов

1. Метаболическое действие.

Белковый обмен: усиление синтеза белков. Механизмы: гормон создает условия для проникновения аминокислот через клеточную мембрану посредством повышения ее проницаемости, усиливает включение аминокислот в белки цитоплазмы клеток костной ткани, мышц, печени и почек, уменьшает активность протеолитических ферментов, стимулирует синтез рибонуклеиновой кислоты. Анаболическое действие СТГ проявляется в присутствии инсулина. Оно усиливается также малыми дозами глюкокортикоидов, но угнетается большими дозами.

Рис. 7. Регуляция секреции гормона роста. Условные обозначения как на рис. 5.

Углеводный обмен. Анаболическое действие на углеводный обмен требует наличия инсулина. Поэтому при гиперпродукции СТГ сначала происходит активация, затем – истощение клеток и при длительном действии СТГ способствует развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Действие на уровень глюкозы двоякое: сразу после введения СТГ увеличивает потребление глюкозы тканями и угнетается активность гексокиназы (уменьшается всасывание глюкозы в кишечнике), что приводит к гипогликемии, затем — гипергликемия. Механизм эффекта связывают с разной активностью N-концевой части молекулы (инсулиноподобное действие) и С-концевой (диабетогенная активность).

Механизмы развития гипергликемии при избытке СТГ:

Ø СТГ → стимуляция α-клеток поджелудочной железы → усиление выработки глюкагона → активация гликогенолиза → гипергликемия;

Ø СТГ → активация инсулиназы печени → разрушение инсулина → гипергликемия;

Ø СТГ + глюкокортикоиды → торможение поглощения глюкозы тканями → гипергликемия.

Жировой обмен: гормон повышает чувствительность адипоцитов к тоническим липолитическим влияниям, активность липаз и усиливает липолиз (жиромобилизующее действие). При избытке СТГ на фоне больших концентраций глюкокортикоидов усиливается липолиз в жировой ткани, на фоне высоких концентраций — замедляется. Считают, что влияние СТГ на жировой и белковый обмен не требует участия соматомединов.

Лактогенное действие. Проявляется у человека и высших обезьян и обусловлено метаболическим влиянием на ткань молочных желез.

2. Ростовые эффекты.

Существуют данные о различной локализации метаболической и ростовой активности в пределах молекулы гормона. Наиболее отчетливый эффект — стимуляция роста хряща.

Ø митогенное действие (увеличение числа митозов в ткани);

Ø усиление синтеза белка, включения тимидина в ДНК, синтеза РНК, образования хондроитин-сульфата.

Эффекты опосредуются соматомединами, в первую очередь соматомедином С. Могут играть значительную роль в процессах регенерации тканей, заживления ран, в развитии компенсаторной гипертрофии после удаления одного из органов (например, почки). В последние годы появились данные о влиянии СТГ на рост лимфатических желез, лейкопоэз в костной ткани и функцию вилочковой железы.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Механизм действия соматотропного гормона

Соматотропин секретируется аденогипофизарными клетками непрерывно и «вспышками» через 20—30 мин и 3—5 ч с отчетливой суточной ритмикой — повышение секреции соматотропина происходит во время глубокого сна, на ранних его стадиях (народная мудрость гласит: «человек растет, когда спит»). Секреция соматотропина стимулируется гипоталамическим нейропептидом соматолиберином, в механизме действия которого основным вторичным посредником является Са2+.

Подавляется секреция соматотропина гипоталамическим соматостатином, приводящим к снижению концентрации ионов кальция в соматотрофах аденогипофиза. Увеличивается секреция гормона после мышечных нагрузок, под влиянием травм, инфекций, голодания. Стимулируют продукцию соматотропина вазопрессин, глюкагон, эстрогены (увеличивая число рецепторов соматолиберина на соматотрофах), дофамин, норадреналин, эндорфин и серотонин, причем последний обеспечивает рост секреции гормона в начале глубокого сна, а также изменения обмена веществ. Так, гипогликемия активирует секрецию соматолиберина и соматотропина, а гипергликемия — тормозит; избыток аминокислот и снижение свободных жирных кислот в крови активируют их секрецию. Эти влияния реализуются через специальные ре-цепторные нейроны гипоталамуса, воспринимающие сдвиги биохимического состава крови и участвующие в регуляции обмена веществ. Угнетает синтез и секрецию гормона повышение в крови содержания прогестерона и свободных жирных кислот. Механизм отрицательной обратной связи в саморегуляции уровня гормона в крови реализуется стимуляцией сомато-тропином нейросекреции соматостатина.

Рис. 6.7. Механизм действия соматотропина.
Секретируемый аденогипофизом соматотропин оказывает эффект на рост, стимулируя транспорт в клетку аминокислот и синтез белка. Эффект соматотропина опосредуется сомато-мединами или инсулиноподобны-ми факторами роста (ИПФ-1, в большей степени, и ИПФ-2), образуемыми в печени.

Механизм действия соматотропина на клетки-эффекторы заключается в его связывании с двумя молекулами мембранных рецепторов, активации тирозинкиназы — протеинкиназы С, фосфорилировании и активации ци-топлазматических белков. Гормон-рецепторный комплекс активирует и мембранную фосфолипазу С, что ведет к образованию диацилглицерола, мобилизации внутриклеточного кальция и активации протеинкиназы С. Следствием является фосфорилирование и активация цитоплазматических белков, стимулирование транскрипции генов и синтез новых белков. Специфические рецепторы к гормону имеются на клетках жировой, мышечной, хрящевой и лимфоидной ткани, клетках печени, поджелудочной железы, кишечника, половых органов, мозга, легких, сердца и почек.

Соматотропин участвует в регуляции роста и развития организма. Повышая синтез хрящевой ткани в эпифизарных отделах костей, гормон в детском возрасте стимулирует рост тела в длину, а активирование периостального роста увеличивает толщину и ширину костей. Возрастание массы тканевых структур происходит в мышечной и соединительной ткани, растет масса и внутренних органов.

Основные эффекты соматотропина связаны с его влияниями на обмен веществ, приводящими к: 1) усилению липолиза и уменьшению массы жировой ткани; 2) повышению усвоения аминокислот и синтеза белков, в результате чего масса тела возрастает за счет нежировой ткани; 3) увеличению глюконеогенеза и повышению уровня сахара в крови. Вместе с тем большинство ростовых эффектов гормона опосредуется специальными гуморальными факторами (гормонами) печени, почек и костной ткани, получившими название соматомедины (рис. 6.7). Поскольку эффекты соматомединов на обмен веществ во многом сходны с эффектами инсулина, а их структура имеет сходство с молекулой проинсулина, их еще называют инсулиноподобные факторы роста (ИФР). Химическая структура и основные эффекты установлены для двух факторов (ИФР-1 и ИФР-2). ИФР-1 обладает большим, чем ИФР-2, влиянием на рост, а также является основным фактором, реализующим отрицательную обратную связь в виде угнетения секреции соматолиберина и соматотропина, увеличения продукции соматостатина. Действие на хрящевую ткань инсулиноподобных факторов проявляется в виде стимуляции включения сульфата в синтезируемые протеогликаны, стимуляции включения тимидина в образуемую ДНК, активации синтеза РНК и белка. Эти эффекты выражены у ИФР-1 и ИФР-2 в 100 раз больше, чем у инсулина, а влияние на обмен глюкозы у них в 50 раз слабее, чем у инсулина. В то же время дифференцировка прехондроцитов, повышение транспорта аминокислот через их клеточную мембрану обеспечиваются не соматомединами, а самим соматотропином. Несмотря на то что соматомедины называют инсулиноподобными факторами роста, рецепторы клеточной мембраны для них отличаются от рецепторов инсулина. Рецепторы инсулиноподобных факторов находятся не только в хрящевой ткани, но и в мышечной и соединительной тканях, где эти регуляторы также стимулируют митогенез и синтез белка.

Механизм действия соматотропина. Показан клеточный механизм действия гормона. Связывание соматотропина с одной из двух молекул специфического мембранного рецептора вызывает активацию ассоциированной с ней тирозин-киназы, что ведет к фосфорилирова-нию и активации митогенактивируе-мой протеинкиназы (МАПК), вызывающей транскрипцию генов и синтез новых белков. Вторая молекула рецептора после связывания с соматотропином через G-белок активирует мембранную фосфолипазу С, ускорение метаболизма фосфоинозитидов ведет к образованию диацилглицерола, мобилизации внутриклеточного кальция, активации протеинкиназы С. Последняя вызывает фосфорилирование белков, активацию ферментов и метаболические эффекты, в том числе активирует транспорт аминокислот в клетку. Протеинкиназа С также вызывает фосфорилирование и активацию МАПК и других индукторов транскрипции генов, способствуя синтезу белка.

При длительной и чрезмерной секреции соматотропина хотя и сохраняется действие соматомединов на хрящевую ткань, но в целом эффекты соматотропина приобретают четкие контринсулярные черты. Они проявляются в изменениях углеводного и жирового обмена в тканях. Так, соматотропин вызывает гипергликемию из-за распада гликогена в печени и мышцах и угнетения утилизации глюкозы в тканях, благодаря повышению секреции глюкагона островками Лангерганса поджелудочной железы. Сомато-тропин увеличивает и секрецию инсулина островками Лангерганса, как за счет прямого стимулирующего действия, так и благодаря гипергликемии. Но в то же время соматотропин активирует инсулиназу печени — фермент, разрушающий инсулин, и вызывает инсулинорезистентность тканей. Подобное сочетание стимуляции секреции инсулина с его разрушением и подавлением эффекта в тканях может вести к сахарному диабету, который по происхождению называют гипофизарным. Как антагонист инсулина соматотропин проявляет свои эффекты и в метаболизме липидов. Гормон оказывает пермиссивное (облегчающее) действие по отношению к влияниям катехоламинов и глюкокортикоидов, следствием чего являются стимуляция липолиза жировой ткани, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, избыточное образование кетоновых тел в печени (кетогенный эффект) и даже жировая инфильтрация печени. Инсулинорезистентность тканей может быть связана и с этими сдвигами жирового обмена.

Избыточная секреция соматотропина и, соответственно, возросший под его влиянием уровень ИФР-1, возникающие в раннем детстве, ведут к развитию гигантизма с пропорциональным развитием конечностей и туловища. В юношеском и зрелом возрастах избыток гормона усиливает рост эпифизарных участков костей скелета, зон с незавершенным окостенением, что получило название акромегалия. Растут кисти и стопы, нос, подбородок и т. д. Увеличиваются в размерах и внутренние органы, что называют спланхомегалия. Появляются утолщение кожи, повышенная потливость, ущемление нервов, резистентность к инсулину. При врожденном дефиците соматотропина, особенно при нечувствительности тканей к нему (при этом в организме имеет место низкий уровень ИФР-1 при высоком уровне соматотропина), формируется карликовость, называемая «гипофизарный нанизм». После выхода в 1726 г. романа Дж. Свифта «Путешествия Гулливера» таких карликов стали называть лилипутами. Приобретенный дефицит гормона в зрелом возрасте выраженного морфогенетического эффекта не вызывает.

Действие соматотропного гормона

Соматотропный гормон является одним из ключевых регуляторов метаболизма, осуществляющим свое действие в различных органах, тканях, системах в течение всей жизни. Этот гормон вырабатывается импульсивно, причем амплитуда импульсов и их частота максимальны в пубертатном периоде и с возрастом постепенно уменьшаются. Секреция соматотропного гормона обратно пропорциональна массе тела и количеству жира в организме и прямо пропорциональна остеогенной активности и концентрации тестостерона. Активность соматотрофов аденогипофиза контролируется двумя гипоталамическими нейрогормонами гипоталамуса: СТГ-рилизинг-гормоном и соматостатином. Кроме того, на секрецию соматотропного гормона влияют другие экзо- и эндогенные факторы.

На молекулярном уровне биологическое действие соматотропного гормона ( комплекс СТГ — рецептор) осуществляется посредством связывания с рецептором на поверхности клетки (дополнительные рецепторные молекулы) с последующим формированием рецепторного комплекса. Эффект соматотропного гормона может быть прямым и опосредованным — через синтез и высвобождение ИРФ. Контролируемая соматотропным гормоном выработка этих факторов происходит не только в печени, но и в других тканях. Их рост, стимулирующие эффекты оказывают влияние на многие ткани, особенно на хрящевую и костную.

Соматотропный гормон улучшает усвоение питательных веществ и синтез мышечных волокон, задерживает катаболизм белка и стимулирует анаболические процессы. Этот гормон непосредственно стимулирует дифференцировку преадипоцитов в адипоциты, увеличивая количество жировых клеток, но одновременно проявляет липолитическую активность. В результате его действия уменьшается количество абдоминального жира и снижается общая жироваямасса тела.

Рецепторы соматотропного гормона присутствуют в различных отделах мозга, включая гипофиз и гипоталамус. Не исключено, что эти рецепторы в хориоидном сплетении способствуют переносу соматотропного гормона через гематоэнцефалический барьер. В мозге соматотропный гормон влияет на уровень эндорфинов.

Соматотропный гормон стимулирует пролиферацию хондроцитов в зонах роста длинных костей. Эти зоны (эпифизарные пластинки) являются местами формирования кости и в препубертатном периоде определяют рост костей в длину. Соматотропный гормон воздействует на хондроциты, увеличивая местную продукцию ИРФ-1 (инсулиноподобный ростовой фактор). Однако и после закрытия эпифизарных зон роста он поддерживает минеральную плотность костей и вместе с половыми стероидами и кальций-регулирующими гормонами влияет на процессы перестройки костной ткани. Под его влиянием возрастает продукция остеокальцина (маркер активности костеобразования).

Через ИРФ-1 соматотропный гормон увеличивает продукцию витамина D, что усиливает всасывание кальция в ЖКТ, а также реабсорбцию фосфора в почках. Регулирующее действие этого гормона на реабсорбцию солей в почечных канальцах определяет его важную роль в поддержании водного баланса организма.

Соматотропный гормон, по-видимому, повышает активность ренина плазмы (АРП), вследствие чего усиливается синтез ангиотензина и альдостерона.

H.Moлитвocлoвoвa, B.Пeтepкoва, O.Фoфaнoвa

«Действие соматотропного гормона» и другие статьи из раздела Нарушения роста