Содержание
Механизм действия пептидных гормонов
Лекция: Механизм действия пептидных гормонов
Пептидные гормоны не проникают внутрь клеток-мишеней и взаимодействуют с белковыми рецепторами, расположенными на их поверхности, в плазматической мембране.
Подавляющее большинство гормонов пептидной природы в результате связывания с рецепторным комплексом клеточной мембраны возбуждает активность аденилатциклазы, встроенной в ту же мембрану.
Возникающее при этом соединение — циклический аденозинмонофосфат является тем веществом, которое передает гормональный сигнал метаболическим системам клетки.
Гормоны (Г1, Г2) присоединяются к специфическим рецепторам мембраны (Р1, Р2).Это присоединение воздействует на мембранный фермент — аденилатциклазу, которая при этом активируется и за счет внутриклеточного АТФ синтезируется цАМФ.цАМФ, в свою очередь, является активатором другого фермента — протеинкиназы. Эта активация осуществляется путем присоединения цАМФ к регуляторной субъединице фермента Р, что приводит к освобождению каталитической субъединицы К. Активированная протеинкиназа катализирует фос-форилирование того или иного белка (фермента, гистона) в зависимости от типа клетки. В результате фосфорилирования биологические свойства белка изменяются. Если это фермент, то он может быть активирован или, наоборот, инактивирован. Другой фермент — фосфопротеинфосфатаза может отщеплять фосфат от белка; цАМФ инактивируется ферментом, находящимся в мембране и в цитозоле — фосфодиэстеразой, которая преобразует цАМФв АМФ, гидролизуя связь 3′.
Передача гормонального сигнала аденилатциклазе осуществляется в результате работы довольно сложного гормон-рецепторного комплекса.
Р — рецептор гормона; Б — регуляторный белок; А — аденилатциклаза; Г — гормон; ГДФ — гуанозиндифосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат
При взаимодействии рецептора с гормоном сигнал передается регуляторному белку, в котором связанная с ним ГДФ заменяется на ГТФ. При этом возбуждается ГТФазная активность, происходит гидролиз ГТФ и выделившаяся энергия используется для кратковременного изменения конформации регуляторного белка и сопряженной с этим аденилатциклазы. Последняя, переходя в активный конформер, ускоряет реакцию биосинтеза цАМФ. После того, как сигнал принят и реализован, аденилатциклазная система приходит в исходное состояние.
Некоторые из гормонов пептидной природы действуют не по аденилатциклазному механизму. Например, инсулин, связываясь с белковым рецептором (М = 300000 гликопротеин, состоит из нескольких субъединиц) плазматической мембраны клетки-мишени, изменяет ее проницаемость. В результате этого усиливается проникновение в клетку субстратов (глюкоза, аминокислоты и др.) и в ней на полную мощность включаются в работу соответствующие ферменты. Аналогичным образом действует окситоцин: образование гормон-рецепторного комплекса сопровождается усилением переноса Са2+, что инициирует сокращение мышечных волокон альвеол и молочных желез.
Механизм действия гормонов пептидной природы
Рецепторы пептидных гормонов локализованы на плазматических мембранах и имеют три домена – внеклеточный, внутримембранный и цитоплазматический. При присоединении гормона к рецептору развиваются процессы, приводящие к образованию мессенджеров. Мессенджеры активируют ферменты-протеинкиназы, являющиеся АТФ-фосфотрансферазами. Они катализируют фосфорилирование белков-регуляторов путем переноса фосфатных групп от АТФ к гидроксильным группам остатков серина, треонина, тирозина в составе этих белков.
В систему вторичных мессенджеров входят циклические АМФ (цАМФ) и ГТФ (цГТФ), ионы кальция, ионозилтрифосфат, диацилглицерол и др.
Цикло-АМФ выступает в роли вторичного посредника при действии таких гормонов, как ЛГ, ФСГ, АКТГ, липотропины, МСГ, антидиуретический гормон (АДГ), тиреолиберин, паратин, кальцитонин, глюкагон, секретин, катехоламины, мелатонин, гастрин, гистамин.
цАМФ образуется из АТФ под действием аденилатциклазы, встроенной в цитоплазматическую мембрану клеток. Аденилатциклаза – липопротеид, имеющий регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная единица связана с гормональными рецепторами через ГТФ-связывающие, или G-белки, которые выполняют роль универсальных сопрягающих белков. Установлено два типа сопрягающих белков: Gs-активирующие белки, которые стимулируют активность аденилатциклазы и увеличивают продукцию цАМФ, и ингибирующие Gi-белки, которые подавляют активность аденилатциклазы и снижают продукцию цАМФ. Оба белка состоят из 3-х субъединц – a, b и g. При взаимодействии гормона со специфическим рецептором клетки происходят конформационные изменения G-белка. В результате освобождается a-субчастица, которая взаимодействует с ГТФ, и этот комплекс активирует аденилатциклазу. G-белки обладают ГТФ-азной активностью, и поэтому в последующем происходит расщепление ГТФ с образованием ГДФ. Комплекс G-белок-ГТФ оказывает на аденилатциклазу ингибирующее действие, и передача гормонального сигнала завершается (рис.18).
цАМФ взаимодействует с ферментом протеинкиназой, который путем фосфорилирования активирует в клетках определенные белки – ферменты и обеспечивает физиологические эффекты данного гормона.
Протеинкиназы могут существовать в двух формах: неактивной, состоящей из 4-субъединиц, и активной.
Рис.18. Регуляция активности аденилатциклазы адреналином
В отсутствие цАМФ фермент представляет комплекс из двух каталитических (С) и двух регуляторных R субъединиц. При наличии цАМФ комплекс активируется путем обратимой диссоциации на одну регуляторную и две свободные каталитические субъединицы. Каталитические субъединицы с участием АТФ фосфорилируют другие регуляторные белки. Дефосфорилирование белков и возвращение в исходное функциональное состояние осуществляется с помощью фермента фосфопротеидфосфофатазы по схеме:
Инактивация цАМФ в клетке происходит под действием фермента фосфодиэстеразы.
Наряду с цАМФ в клетках обнаружен и цГМФ, который обнаружен в гуанилатциклазной реакции. Через гуанилатциклазную систему реализуются эффекты атрипептидов, фактора роста, гистамина, глутамата.
Для ряда гормонов и нейротрансмиттеров вторичным посредником являются ионы кальция. К агентам, которые активируют рецептоуправляемые кальциевые каналы, относятся рецепторы вазопрессина, окситоцина, гастрина и т.д. Под действием гормонального стимула рецептор взаимодействует с G-связывающими белками и воздействует на рецептороуправляемые кальциевые каналы, и Cа 2+ поступает из внешней среды или внутреннего депо. Уровень кальция в клетке повышается. Дальнейшая передача гормонального стимула Cа 2+ происходит в разных клетках двумя путями: непосредственно воздействием на активность белков-ферментов, ионных насосов, селективных каналов проницаемости, сократительных и других белков; специфических протеинкиназ. Этот путь осуществляется взаимодействием Cа 2+ с высокочувствительным к кальцию регуляторным белком-кальмодуллином, который обнаруживается во всех ядросодержащих клетках, имеет 4 участка связывания кальция. Вне кальция кальмодуллин находится в неактивном состоянии. Связывая кальций, он активирует и инициирует кальцийзависимые протеинканизы, которые фосфорилируют белки, а последние вызывают конечный эффект гормона.
Вопросы и задачи
1. От каких факторов зависит реализация биологического эффекта гормонов?
2. Охарактеризуйте механизм действия стероидных и пептидных гормонов.
3. Что такое вторичные посредники и какие из них вам известны?
4. Назовите основные эффекты повышения концентрации цАМФ?
5. Какое действие будет оказывать тироксин на клетки в присутсвии ингибиторов транскрипции или трансляции?
Рекомендуемая литература
1. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник.– М.: Медицина, 1998. – 704 с.
2. Жеребцов Н.А., Попова Т.Н., Артюхов В.Г. Биохимия.– Воронеж: Изд-во Воронеж. гос. ун-та, 2002. – 696 с.
3. Камилов Ф.Х., Давлетов Э.Г. Биохимия гормонов и механизм гормональной регуляции обмена веществ. – Уфа: Гилем, 1998. – 268 с.
4. Киршенблат Я.Б. Общая эндокринология: Учеб. пособие для ун-тов.– М.: Высшая школа, 1971. – 384 с.
5. Комов В.П. Биохимия. – М.: Дрофа, 2004. – 640 с.
6. Красильникова Л.А., Авксентьева О.А., Жмурков В.В., Садовниченко Ю.А. Биохимия растений / Под ред. Л.А. Красильниковой. – Ростов н/Д.: «Феникс»; Харьков: Торсинг, 2004. – 224 с.
7. Филлипович Ю.Б. Основы биохимии: Учебник для хим. и биол. спец. ун-тов и ин-тов.– М.: Изд-во «Агар», 1999. – 512 с.
8. Чиркин А.А. Практикум по биохимии: Учеб. пособие. – Мн.: Новое издание, 2002. – 512 с.
9. Эллиот В. Биохимия и молекулярная биология / В. Эллиот, Д. Эллиот; Под ред. А.И. Арчакова, М.П. Кирпичникова, А.Е. Медведева, В.П. Скулачева. – Пер. с англ. О.В. Добрыниной, И.С. Севериной, Е.Д. Скоцеляс и др. – М.: МАИК «Наука / Интерпериодика», 2002. – 446 с.
Часть II.
ОБМЕН ВЕЩЕСТВ И ЭНЕРГИИ В ОРГАНИЗМЕ
Механизм действия пептидных гормонов
Пептидные гормоны не проникают внутрь клеток-мишеней и взаимодействуют с белковыми рецепторами, расположенными на их поверхности, в плазматической мембране.
Подавляющее большинство гормонов пептидной природы в результате связывания с рецепторным комплексом клеточной мембраны возбуждает активность аденилатциклазы, встроенной в ту же мембрану.
Возникающее при этом соединение — циклический аденозинмонофосфат является тем веществом, которое передает гормональный сигнал метаболическим системам клетки.
Гормоны (Г1, Г2) присоединяются к специфическим рецепторам мембраны (Р1, Р2).Это присоединение воздействует на мембранный фермент — аденилатциклазу, которая при этом активируется и за счет внутриклеточного АТФ синтезируется цАМФ.цАМФ,в свою очередь, является активатором другого фермента — протеинкиназы. Эта активация осуществляется путем присоединения цАМФ к регуляторной субъединице фермента Р, что приводит к освобождению каталитической субъединицы К. Активированная протеинкиназа катализирует фос-форилирование того или иного белка (фермента, гистона) в зависимости от типа клетки. В результате фосфорилирования биологические свойства белка изменяются. Если это фермент, то он может быть активирован или, наоборот, инактивирован. Другой фермент — фосфопротеинфосфатаза может отщеплять фосфат от белка; цАМФ инактивируется ферментом, находящимся в мембране и в цитозоле — фосфодиэстеразой, которая преобразует цАМФв АМФ, гидролизуя связь 3′.
Передача гормонального сигнала аденилатциклазе осуществляется в результате работы довольно сложного гормон-рецепторного комплекса.
Р — рецептор гормона; Б — регуляторный белок; А — аденилатциклаза; Г — гормон; ГДФ — гуанозиндифосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат
При взаимодействии рецептора с гормоном сигнал передается регуляторному белку, в котором связанная с ним ГДФ заменяется на ГТФ. При этом возбуждается ГТФазная активность, происходит гидролиз ГТФ и выделившаяся энергия используется для кратковременного изменения конформации регуляторного белка и сопряженной с этим аденилатциклазы. Последняя, переходя в активный конформер, ускоряет реакцию биосинтеза цАМФ. После того, как сигнал принят и реализован, аденилатциклазная система приходит в исходное состояние.
Некоторые из гормонов пептидной природы действуют не по аденилатциклазному механизму. Например, инсулин, связываясь с белковым рецептором (М = 300000 гликопротеин, состоит из нескольких субъединиц) плазматической мембраны клетки-мишени, изменяет ее проницаемость. В результате этого усиливается проникновение в клетку субстратов (глюкоза, аминокислоты и др.) и в ней на полную мощность включаются в работу соответствующие ферменты. Аналогичным образом действует окситоцин: образование гормон-рецепторного комплекса сопровождается усилением переноса Са 2+ , что инициирует сокращение мышечных волокон альвеол и молочных желез.
studopedia.org — Студопедия.Орг — 2014-2021 год. Студопедия не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования (0.002 с) .