Кальций фосфолипидный механизм действия гормонов — Кальций-фосфолипидный механизм

Автор: | 20.05.2021

Кальций фосфолипидный механизм действия гормонов

Кальций-фосфолипидный механизм

Аденилатциклазный ме-

Ханизм

По аденилатциклазному меха-

низму действуют гормоны гипофиза

(ТТГ, ЛГ, АДГ, МСГ, ФСГ. АКТГ),

глюкагон, паратгормон, адреналин

(через α2- и β-адренорецепторы),

кальцитонин, соматостатин, вазо-

прессин (через V2-рецепторы).

Взаимодействие лиганда с ре-

цептором приводит к изменению

конформации последнего. Это из-

менение передается на G-белок, от

которого отщепляются β- и

γ-субъединицы и одновременно ГДФ

заменяется на ГТФ. Активируемая

таким образом α-субъединица сти-

мулирует аденилатциклазу, которая

начинает синтез цАМФ. цАМФ –

вторичный мессенджер – в свою

очередь, взаимодействует с проте-

инкиназой А и активирует ее. Проте-

инкиназа А фосфорилирует ряд

ферментов, среди которых киназа

фосфорилазы гликогена, гликоген-

Необходимо отметить, что

α-субъединицы бывают активирую-

щие αs и ингибирующие αi

вуют с активирующей субъединицей,

α2-адренорецепторы – с ингиби-

АКТГ

Строение

Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот.

Регуляция

Максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы, минимальная в

Активирует высвобождение кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), ва-

Уменьшают секрецию глюкокортикоиды.

Механизм действия

Мишени и эффекты

В жировой ткани стимулирует липолиз.

В надпочечниках стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста

их ткани, активирует синтез холестерола de novo и его образование из эфиров, синтез

Гиперфункция

Проявляется болезнью Иценко–Кушинга – симптомы гиперкортицизма

• снижение толерантности к глюкозе – аномальная гипергликемия после сахарной

нагрузки или после еды

• гипергликемия из–за активации глюконеогенеза

• повышение катаболизма белков

• остеопороз и усиление потерь кальция и фосфатов из костной ткани

• нарушение синтеза коллагена и гликозаминогликанов

• гипертония благодаря минералокортикоидному действию и задержке NaCl

• увеличение пигментации кожи из–за частичного меланоцитстимулирующего эф-

фекта АКТГ, благодаря чему появился термин «бронзовая болезнь».

ВАЗОПРЕССИН

Строение

Представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада

Осуществляется в супраоптическом ядре гипоталамуса. В точку секреции – заднюю

долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком–переносчиком нейрофизином.

Регуляция

Активирует синтез активация осморецепторов гипоталамуса (повышение осмоляр-

ности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности), актива-

ция барорецепторов сердца (снижение объема крови в сосудистом русле),

эмоциональный и физический стресс, никотин, морфин, ацетилхолин.

N.B. С возрастом количество осморецепторов снижается и, значит, снижается чув-

ствительность гипоталамуса к обезвоживанию.

Уменьшают синтез этанол, глюкокортикоиды, ??адреналин?.

Механизм действия

Зависит от рецепторов:

• фосфолипидно–кальциевый механизм, проявляется при высоких концентрациях,

сопряжен с V1 рецепторами гладких мышц сосудов,

• аденилатциклазный механизм – с V2 рецепторами почечных канальцев и гепато-

Мишени и эффекты

В клетках дистальных почечных канальцев и собирательных трубочках стиму-

лирует сборку аквапоринов, специфических белков, осуществляющих реабсорбцию во-

Повышает тонус гладких мышц сосудов.

В гепатоцитах активирует гликогенолиз и глюконеогенез.

В жировой ткани стимулирует липолиз.

Патология

Гипофункция

• первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повре-

ждениях гипоталамо–гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли);

• наследственый нефрогенный несахарный диабет – нарушение рецепции АДГ в ка-

• приобретенный нефрогенный несахарный диабет – заболевания почек, поврежде-

ние канальцев солями лития при лечении больных психозами.

Гиперфункция

• синдром неадекватной секреции – при эктопическом образовании гормона опухо-

лями, заболеваниях мозга. При этом появляется риск водной интоксикации и ди-

Гормоны гипоталамуса.

Тириолиберин. Строение: трипептид ( пироглутаминовой кислоты, гистидина, пролинамида). Синтез: вразличных участках гипоталамуса ( паравентрикулярное ядро). Предшественник-препротиреолиберин. Образование активной формы происходит по механизму частичного протеолиза. Действие: в передней доле гипофиза он стимулирунт синтез и секрецию тиреотропина. Происходит повышение конц-ии цАМФ и Са2+. Трандукция происходит ч/з аденилатциклазную и изонитолфрсфатную системы.

Кортиколиберин. Строение: полипептид, 41 а.к.синтезируется в виде прогормона. Действие: увел в передней доле гипофиза синтез и секрецию проопиомеланокортина и образование кортикотропина. Стимуляция секреции АКТГ. Механ действия цАМФ и Са2+. Т1/2=1час.

Гонадолиберин-декапептид. 10а.к. стимулирует синтез и секрецию ЛГ ФСГ, контролирует эмоциональное и половое поведение. Активацию стимулируют фосфорилирование белков и мобилизация Са. Т1/2=5-7 мин.

Пролактилиберин. 56 а.к. синтез и секреция пролактина.

Соматолиберин-полипептид.44а.к. В передней доле гипофиза он стимулирует синтез и секрецию соматропина. Трансдукция сигнала сопров повыш цАМФ и Са. Т1/2=7мин.

Соматостатин. 14 а.к. циклическая структура. Соматостотин-14 в ЦНС, Соматостотин-28 в кишечнике. Рез-т трансдукции сигнала-сниж уровня цАМФ и Са в цитозоле клетки. Действие: тормозит секрецию гормона роста, глюкогона, инсулина, гастрина, секретина… ,ингибирует секрецию бикарбонатов и ферментов поджелудочной железы, уменьш кровоток в ЖКТ, снижает секрецию желчи.

Кальций-фосфолипидный механизм

По этому механизму действуют вазопрессин (через V1-рецепторы), адреналин (через α1-адрено-

рецепторы), ангиотензин II.

Принцип работы

этого механизма совпадает с предыдущим,

но вместо аденилатциклазы мишеневым

ферментом для α-субъединицы служит

фосфолипаза С. Фосфолипаза С расщепляет мембранный

фосфолипид фосфатидилинозитолдифосфат до вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата (ИФ3) и диацилглице-

рола (ДАГ). ИФ3 открывает

кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение концентрации ионов Cа2+

в цитоплазме и активацию определенных кальций-связывающих белков. Диацилглицерол совместно

с ионами Са2+ активирует протеин-

киназу С, участвующую в процессах

клеточной пролиферации. Кроме

этого, диацилглицерол имеет и дру-

гую сигнальную функцию: он может

распадаться на 1-моноацилглицерол

и полиеновую кислоту (обычно ара-

хидоновую), из которой образуются

ЙОДТИРОНИНЫ

Строение

Представляют собой йодированные производные аминокис-

Синтез

Осуществляется в фолликулярных клетках щитовидной же-

лезы. Йодиды, поступающие из крови, при участии селен–

зависимой пероксидазы йодируют остатки тирозина в тиреог-

лобулине с образованием моно– и дийодпроизводных (МИТ,

ДИТ) тирозина. Далее этот же фермент конденсирует часть

МИТ и ДИТ до иодтиронинов, при этом доля три- и тетрайодти-

ронина Т3 и Т4 составляет около 30% от всех иодпроизводных.

В разных регионах с пищей поступает от 20 до 700 мкг

йода в сутки, потребности организма составляют 150–200 мкг/сут.

Йодированный тиреоглобулин хранится во внеклеточных коллоидах, при тиреотропной стимуляции пиноцитируется фолликулярными клетками, сливается с лизосомами и гидролизуется. Три– и тетрайодтиронины секретируются в кровь. В крови гормоны транспортируются специфическим глобулином, а также альбумином.

Регуляция

Тиреотропный гормон активирует синтез на этапе поглощения йода, синтеза тиреоглобулина, эндоцитоза и секреции Т3 и Т; в кровь.

Уменьшают синтез по механизму обратной отрицательной связи тироксин и трийодтиронин, высокие концентрации йода в крови.

Механизм действия

Мишени и эффекты

В гипофизе стимулирует секрецию гормона роста и опосредует его эффекты. В надпочечниках подавляет синтез катехоламинов.

В тканях повышает активность Na+/K+–АТФазы, что приводит к быстрому расходованию АТФ, в митохондриях увеличивается потребление кислорода и запускаются катаболические процессы.

Углеводный обмен:

Увеличивает гликогенолиз и аэробное окисление глюкозы Жировой обмен:

Стимулирует липолиз, β–окисление

жирных кислот, подавляет стероидогенез.

Нуклеиновый обмен:

Активирует начальные стадии синтеза

пуринов и пиримидинов, стимулирует диф-

ференцировочный синтез РНК и ДНК.

Белковый обмен:

Активирует синтез дифференцировоч-

ных белков в ЦНС, гонадах, костной ткани

и обусловливает развитие этих тканей.

Патология

Гипофункция Развивается при снижении синтеза

гормонов в результате недостаточной сти-

муляции со стороны гипофиза и гипотала-

муса, при заболевании самой железы, при

нехватке необходимых веществ (амино-

кислоты, йод, селен). В 90% случаев при-

чиной выраженного гипотиреоза является

болезнь Хашимото, при которой выраба-

тываются блокирующие аутоантитела к

рецепторам ТТГ. Симптомами являются брадикардия, повышения диастолического давления, вялость, сонливость, запоры, чувствительность к холоду, сухость кожи и волос, бледность, скованность мышц.

При наличии гипотиреоза у плодов, новорожденных и детей младшего возраста развивается кретинизм, у подростков – отставание в физическом развитии, снижение успеваемости в школе, позднее половое созревание.

Позднее и/или при возникновении гипотиреоза у женщин отмечается бесплодие, галакторея, у обоих полов – деменция, психоз.

Гиперфункция

90% случаев выраженного гипертиреоза вызвано наличием активирующих аутоантител к рецепторам ТТГ. В этом случае заболевание носит название болезнь фон Базедова (в отечественной и европейской литературе), болезнь Грейвса (в

Симптомами гипертиреоза являются субфебрильная температура (до 37,5°С, особенно к вечеру), нервное возбуждение и нервозность (плаксивость), похудание, повы-

шение аппетита, тахикардия, слабость, потливость, непереносимость жары, тремор, диарея.

Скрининговым способом определения функции щитовидной железы является измерение температуры тела утром (6-7 часов), не вставая с постели. Если температура ниже 36,5°С, необходимо проверить все показатели тиреоидного профиля: Т3 связанный и свободный, Т4 связанный и свободный, ТТГ, антитела к ТТГ, антитела к тиреопероксидазе.

КАЛЬЦИТОНИН

Строение

Представляет собой пептид, включающий 32 аминокислоты с молекулярной массой 3,6 кДа.

Синтез

Осуществляется в парафолликулярных клетках щитовидной железы.

Регуляция

Синтез возрастает под влиянием ионов кальция, глюкагона.

Механизм действия

Мишени и эффекты

Эффект кальцитонина заключается в уменьшении концентрации кальция и фосфора в крови.

В костной ткани уменьшает резорбцию остеокластами, что улучшает вход кальция и фосфатов в кость.

В почках подавляет реабсобцию Ca, P, Na, K, Mg.

Патология

КАЛЬЦИТРИОЛ

Строение

Представляет собой производное витамина D и относится к стероидам.

Синтез

Образующийся в коже под действием ультрафиолета и поступающие с пищей холе-

кальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2) гидроксилируются в пече-

ни по С25 и в почках по С1. В результате формируется 1,25–диоксикалициферол

Регуляция

Гипокальциемия повышает гидроксилирование по С1 в почках,

Избыток кальцитриола подавляет это гидроксилирование.

Механизм действия

Мишени и эффекты

Эффект кальцитриола заключается в увеличении концентрации кальция и фосфора

• в кишечнике индуцирует синтез белков, отвечающих за всасывание кальция и

• в почках повышает реабсорбцию кальция и фосфатов

• в костной ткани усиливает резорбцию кальция

Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфора. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

Аналоги паратиреоидного гормона.

Паратиреоидин (Parathyreoidinum, Parathormon). Гормональный препарат, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Содержит паратгормон.

Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона. В процессе упакови в везикулы от него отщепляется вначале сигнальный пептид из 25 аминокислот, а затем, от получившегося прогормона отсоединяется гептапептид, освобождая паратгормон. Биологическая активность паратгормона обусловлена его N-концевым участком 1-34 аминокислот. Удаление даже первых 2 аминокислот с N-конца молекулы приводит к потере большей части активности гормона.

Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на поверхности клеток паращитовидных желез. При нормальном содержании кальция в плазме крови рецептор активируется ионами кальция и через Gi-белок понижает активность аденилатциклазы. Если концентрация ионов кальция в плазме понижается, то рецептор перестает активироваться и торможения аденилатциклазы не происходит. В итоге, в клетке повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ, который активирует зависимые от него протеинкиназы. Каталитические субъединицы протеинкиназ стимулируют секрецию уже предобразованного паратгормона из внутриклеточных депо, а рецепторная субъединица протеинкиназы совместно с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует экспрессию генов, отвечающих за синтез паратгормона.

Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы, влияющие на синтез и секрецию гормона: b2-адренорецепторы и глюкокортикоидные рецепторы усиливают секрецию этого гормона, рецепторы кальцитриола (активной формы витамина D) – тормозят синтез паратгормона.

МД: паратгормон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, которые через Gs-белки передают сигнал на аденилатциклазу, повышая ее активность. В итоге, в цитоплазме клетки увеличивается уровень цАМФ, который стимулирует зависимые от него протеинкиназы и активирует тем самым ряд ферментов цитоплазмы клетки и транскрипцию генов ее ядра. Клетками-мишенями для паратгормона являются клетки костной ткани и почек.

Костная ткань. Рецепторы к паратгормону располагаются на поверхности остеобластов. Активация этих рецепторов вызывает:

· Снижение синтеза остеобластами коллагена I типа (основной коллаген кости);

· Усиление синтеза ODF, который способствует превращению предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, увеличивает синтез остеокластами коллагеназы (расщепляет коллаген) и кислой фосфатазы (повышает растворимость гидроксиаппатитов);

· Снижению активности ферментов ЦТК и накоплению лимонной кислоты, что приводит к ацидозу и дополнительному усилению растворимости гидроксиаппатита;

· В низких дозах и при пульсирующем режиме введения усиливает действие инсулиноподобного фактора роста I на костную и хрящевую ткань, что оказывает на остеобласты противоположной действие – увеличивает синтез коллагена и минерализацию костной ткани.

· Увеличивается синтез кальций-переносящего белка и реабсорбция ионов кальция и магния в канальцах нефрона (их выведение при этом падает);

· Снижает реабсорбцию фосфатов, сульфатов, хлоридов и гидрокарбонатов, увеличивая их потери;

· Активирует гидроксилазы почек – ферменты, которые необходимы для образования активной формы витамина D – кальцитриола.

ФЭ: Паратгормон увеличивает концентрацию ионов кальция и магния в плазме крови, снижает в ней уровень фосфатов (в меньшей степени хлоридов и гидрокарбонатов, вызывая ацидоз).

В высоких дозах паратгормон стимулирует процессы резорбции костной ткани, но в низких дозах и пульсирующем режиме введения способствует синтезу коллагена и минерализации костной ткани.

Применение: В настоящее время в медицинской практике паратиреоидин не применяется. Ранее он предлагался для лечения гипопаратиреоидизма (недостаточности гормональной функции паращитовидных желез), однако, он был достаточно аллергогенным и уже через несколько недель лечения к нему формировались антитела, оказывающие нейтрализующее действие и снижающие эффективность терапии.

ФВ: ампулы по 1 мл.

Терипаратид (Teriparatid, Forteo). Синтетический пептид из 34 аминокислот, воспроизводящий N-концевой фрагмент паратгормона. По механизму действия и основным эффектам идентичен паратгормону, но имеет минимум иммуногенных свойств.

Применение: Предложен для введения в пульсирующем режиме малыми дозами (20-40 мкг/сут) при лечении остеопороза у женщин. При таком режиме введения он повышает активность остеобластов, снижает активность остеокластов, в итоге скорость потери костной ткани уменьшается, а ее синтез возрастает.

В настоящее время препарат прошел доклинические испытания, а также I и II фазы клинических испытаний, завершается III фаза. В данное время терипаратид следует признать самым эффективным средством для лечения остеопороза: он снижает на 70% риск переломов трубчатых костей и на 77-86% риск множественных переломов. Эффективность всех других известных средств не превышает 50%.

НЭ: В одном из исследований было показано, что терипаратид оказывал канцерогенный эффект у крыс, вызывая опухоли костей. Однако, нет прямых указаний, что бластоматозный рост связан с лечением данным препаратом, кроме того, для проведения исследования были использованы дозы в 100 раз превышающие рекомендуемые.

Препараты витамина D

Витамин D (Vitamin D). В настоящее время известно 7 естественных веществ, обладающих витамин-D активностью (т.н. секостероиды). Основными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Субстанция, исторически описанная в виде витамина D1, как оказалось, представляет собой смесь витаминов D2 и D3.

Витамин D2 содержится в продуктах растительного происхождения, грибах, яичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. Витамин D3 поступает в организм человека с продуктами животного происхождения (печень, рыбий жир, желток яиц), а также способен синтезироваться в коже человека под влиянием ультрафиолетового света (l=290-315 нм) из продукта дегидрирования холестерина – 7-дегидрохолестерина (см. схему 4). Всего на 1 см 2 кожи за сутки образуется 1-2 МЕ витамина D3. Сами по себе витамины группы D неактивны, их активация происходит в организме.

ФК: Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Биоусвоение витамина D составляет 60-90%, но при недостатке желчи может снижаться практически до нуля. В плазме крови витамин циркулирует в связи с a-гликопротеином, который защищает его от инактивации и выведения почками с мочой.

Поступая в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводится в основную транспортную форму витамина – 25-гидроксивитамин D (кальцидиол). В последующем кальцидиол поступает в почки, где из него под влиянием 1a-гидроксилазы образуется активная форма 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол). Фармакологическая активность кальцитриола в 100-1000 раз выше, чем активность кальцидиола. Часть кальцидиола в почках ферментом 24-гидроксилазой переводится в 24,25-дигидрокси­витамин D (кальцифедиол). Ранее эту форму витамина D считали фармакологически инертной, но в последнее время было установлено, что эта форма витамина способна вызывать некоторые из эффектов, присущие кальцитриолу.

МД: В тканях-мишенях витамин D (кальцитриол) связывается с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы). Комплекс гормон-рецептор является неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекулярного комплекса («витамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинат»).

Активированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторным участком ДНК (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, которая повторена 3 раза) и активирует ряд генов.

Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных тканях. Основными являются следующие ткани:

1. Клетки слизистой оболочки кишечника. В этих клетках расположены рецепторы, которые активируются только кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Витамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, которая необходима для захвата ионов кальция из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-связывающего белка), который обеспечивает перенос кальция в кровь.

2. Клетки эпителия канальцев нефрона. Несут рецепторы, которые активируются кальцидиолом (25-(ОН)D) и кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Под влиянием витамина D увеличивается синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальция обратно в кровь. Кроме того, активация этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натрия, фосфатов, аминокислот, цитрата.

3. Клетки костной ткани (остеобласты) и хряща (хондробласты). Несут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ОН)2D) и кальцифедиолу (24,25-(ОН)2D). Витамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. Повышается синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который является матрицей для минерализации кости). Витамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста b (TGF-b) и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной связи повышают активность остеобластов.

4. Клетки паращитовидных желез. Витамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.

5. Скелетные мышцы. Витамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. Повышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.

6. Макрофаги и T-лимфоциты. Витамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношения Тh/Ts.

ФЭ: Для витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваются через 1-2 недели регулярного применения витамина:

1. Повышает уровень кальция и фосфатов в плазме крови.

2. Ускоряет процессы формирования костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавляет процессы резорбции костей.

3. Снижает уровень паратгормона.

4. Увеличивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Это действие проявляется только при регулярном применении витамина на протяжении более чем 2 месяцев.

Эргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D2). Показания к применению и режимы дозирования:

· Профилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). Проводят у детей до года применяя витамин в дозе 400-500 МЕ/сут. При склонности ребенка к запору следует использовать масляные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.

· Лечение алиментарного рахита. Применяют витамин D в дозе 5.000-10.000 МЕ/сут. Курсовая доза составляет при рахите I степени 500.000-600.000 МЕ; при рахите II степени – 600.000-800.000 МЕ; при рахите III степни – 800.000-1.000.000 МЕ. Курс лечения 30-60 дней.

· Лечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). Обычно достаточно применения витамина D в дозе 25.000-100.000 МЕ 3 раза в неделю на фоне примемения кальциевых добавок к пище.

· Ускорение консолидации костей при переломах. Применяют по 500-1000 МЕ/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.

НЭ: Основным нежелательным эффектом витамина D является его передозировка (гипервитаминоз). Гипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в плазме крови, усиленной абсорбции кальция в ЖКТ, резорбции костей и кальцификации мягких тканей, сосудов и клапанов сердца. Происходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генерация свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. Различают 3 степени гипервитаминоза:

· Легкую – анорексия, потливость, нарушение сна, жажда, полиурия, замедление набора веса (у детей);

· Среднетяжелую – появление рвоты, снижение массы тела, тахикардия, в крови повышен уровень кальция, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магния.

· Тяжелую – упорная рвота, обезвоживание, адинамия, гипотония мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на ЭКГ – расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.

Меры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускоряют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков для витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введения фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальция); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальция почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов – ин-фос, гипер-фос-К (следует выполнять крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальция и возможно развитие гипокальциемии). К введению фосфатов прибегают только в случаях тяжелой интоксикации, инфузию проводят медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровня кальция и фосфатов.

ФВ: драже по 500 МЕ, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капля = 4.000 МЕ), раствор масляный 0,0625% (1 капля = 625 МЕ), 0,125% (1 капля = 1250 МЕ) и 0,5% (1 капля = 5.000 МЕ) во флаконах по 10 мл.

Холекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D3). Применяют по тем же показаниям и в таких же дозах, что и эргокальциферол. Отличается от витамина D2 более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируется (поскольку его связь с витамин D-переносящим белком более прочная и он медленно подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой).

ФВ: раствор масляный 20.000 МЕ/мл флаконы по 10 мл (1 капля = 500 МЕ); раствор масляный 200.000 МЕ в ампулах по 1 мл.

Кальцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). Является активной формой витамина D3, не нуждается в активации 1a-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваются уже через 1-2 дня регулярного применения.

Применение и дозирование:

1. Климактерический остеопороз. Остеопороз – патологическая потеря костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. У пожилых людей активность 1a-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. Прием кальцитриола позволяет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. Применяют по 0,25 мкг 2 раза в день.

2. Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У лиц с ХПН нарушается снитез 1a-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуются. Кроме того, у них нарушен процесс выведения фосфатов из организма. Все это приводит к снижению концентрации ионов кальция и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. Под влиянием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомаляция) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут. Если через 2-4 недели не наступает улучшения, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. Оптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.

3. Витамин D-резистентный рахит. Наследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбция фосфатов в почках. Организм теряет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижается (гипофосфатемия). На этом фоне нормальная минерализация костей невозможна. Возникает рахит или остеомаляция, которые не поддаются лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активация). Кальцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут применяют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).

4. Витамин D-зависимый рахит I типа. Обусловлен наследственной недостаточностью фермента 1a-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуются активные формы витамина D. Применяют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.

5. Витамин D-зависимый рахит II типа. Связан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. Для лечения применяют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальция.

ФВ: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.

Препараты кальцитонина

Сибакальцин (Cibacalcin). Синтетический кальцитонин человека. Гормон представляет собой полипептид из 32 аминокислот. Он секретируется парафолликулярными клетками клетками щитовидной железы. В молекуле между остатками 1-7 имеется дисульфидная связь, которая играет важную роль в реализации активности гормона.

МД: Сибакальцин связывается с рецепторами на поверхности клеток-мишеней и активирует их. Это приводит к ряду эффектов:

· В кишечнике: кальцитонин снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, увеличивает секрецию в кишечник ионов натрия, калия, хлоридов и воды, уменьшает всасывание кальция.

· В почках: кальцитонин снижает реабсорбцию и увеличивает выведение ионов кальция, натрия, калия, магния и фосфатов.

· В костной ткани: угнетает деятельность остеокластов и снижает резорбцию костной ткани. Однако, кальцитонин не влияет на активность остеобластов, поэтому не увеличивает остеогенез (не способствует синтезу органического матрикса и его минерализации).

1. Сибакальцин снижает уровень кальция в плазме крови, т.к. снижает его резорбцию из костей, увеличивает его выведение почками.

2. Замедляет скорость потери костной ткани при остеопорозе.

3. Анальгетический эффект.

4. Снижение желудочной секреции и секреции поджелудочной железы, анорексия (потеря аппетита). Полагают, что влияние кальцитонина на ЖКТ и восприятие боли связано с его действием на дофаминергические и серотонинергические системы, а также способностью кальцитонина активировать m-опиоидные рецепторы.

Показания к применению и режимы дозирования.

· Болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) – локальное заболевание костей, характеризуется неконтролируемой их резорбцией и последующим аномальным костеобразованием. Пациенты низкорослые с искривленными деформированными костями. Применяют сибакальцин подкожно или внутримышечно по 250-500 мкг/сут.

· Гиперкальциемия (увеличение уровня кальция плазмы) различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 250-500 мкг/сут подкожно на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 250-500 мкг/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 250-500 мкг/сут подкожно.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 1500 мкг/сут на протяжении 1-6 суток.

НЭ: возможны аллергические реакции, гиперемия лица, диспепсические расстройства (поташнивание, дискомфорт в животе, запор и др.), полиурия, озноб.

ФВ: порошок 500 мкг в амп.

Кальцитрин (Calcitrin). Представляет собой кальцитонин свиньи. По механизму действия и фармакологическим эффектам идентичен кальцитонину человека. Применение:

· Болезнь Педжета Подкожно или внутримышечно по 45-90 ЕД/сут.

· Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 45-90 ЕД/сут подкожно на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 45-90 ЕД/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 45-90 ЕД/сут подкожно.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 270 ЕД/сут на протяжении 1-6 суток.

НЭ: При длительном применении (более 2 лет) кальцитрин у 30-60% пациентов вызывает формирование антител к гормону и у 15-20% пациентов возможно развитие толерантности, которая связана как с образование антител, так и со снижением числа рецепторов к кальцитонину. Перевод пациентов с толерантностью на сибакальцин позволяет восстановить чувствительность к гормону.

ФВ: порошок 15 ЕД во флаконах.

Миакальцик (Miacalcic). Является синтетическим кальцитонином лосося. По активности с 20-40 раз превосходит кальцитонин человека. Метаболизируется медленнее, чем гормон человека и оказывает более длительное действие. Биологическую активность миакальцика выражают в международных единицах. 1МЕ эквивалентна 0,2 мкг сухого вещества.

По механизму действия и фармакологическим эффектам аналогичен гормону человека. Применяется по тем же показаниям, что и сибакальцин. Интраназальное введение миакальцика требует в 2 раза более высоких доз, чем подкожное, но при этом анальгетический эффект выражен в 10-20 раз сильнее.

· Болезнь Педжета. Подкожно или внутримышечно по 50-100 МЕ/сут.

· Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 50-100 МЕ/сут подкожно или интраназально по 100-200 МЕ/сут на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 50-100 МЕ/сут подкожно или внутримышечно, 100-200 МЕ/сут интраназально ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 100-200 МЕ/сут интраназально.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 300 МЕ/сут на протяжении 1-6 суток.

· Неотложная помощь при гиперкальциемическом кризе. Вводят внутривенно 5-10 МЕ/кг/сут в виде 6 часовой инфузии или болюсных введений 2-4 раза в сутки.

ФВ: раствор 50 и 100 МЕ в амипулах по 1 мл; аэрозоль интраназальный 14 доз (1 доза = 50, 100 или 200 МЕ).

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются химическими аналогами неорганического пирофосфата (эндогенного регулятора костного обмена). Сам пирофосфат в медицинской практике не применяется, т.к. практически мгновенно расщепляется пирофосфатазами крови и тканей. В молекулах бисфосфонатов связь Р-О-Р замещена на связь Р-С-Р, благодаря чему молекулы бисфосфонатов приобрели высокую устойчивость к действию пирофосфатаз.

Этидронат (Etidronic acid, Xydifonum). МД: после введения в организм бисфосфонаты быстро проникают в костную ткань и депонируются в ней в виде комплексов с гидроксиаппатитами. Активация бисфосфонатов происходит во время попыток резорбции кости, когда они переходят в свободную форму:

· Бисфосфонаты нарушают процесс перехода гидроксиаппатита в растворимые фосфаты (т.е. процесс деминерализации кости), а в более высоких дозах способны нарушить и процесс минерализации (связывания растворимого кальция костным матриксом).

· Бисфосфонаты проникают в остеобласты и увеличивают синтез в них остеопротегерина (остеокласт-ингибирующего фактора) и снижают синтез IL-1 и –6 (которые нобходимы для стимуляции остеокластов). В итоге, снижается активность остеокластов и их способность к резорбции костной ткани.

· Бисфосфонаты проникают в остеокласты и нарушают активность тирозинкиназ (ферментов, необходимых для внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов на поверхности клетки). В итоге, запускаются процессы апоптоза остеокластов и снижается образование новых остеокластов из предшественников.

· Блокируют 1a-гидроксилазу почек и замедляют скорость образования кальцитриола (активной формы витамина D). Это способствует нарушению всасывания кальция в кишечнике и увеличению его выделения с мочой.

· Снижают синтез щелочной фосфатазы в эпителии кишечника, которая необходима для процесса захвата свободного кальция из просвета кишки и его транспорта в кровь.

1. Снижают уровень ионов кальция и фосфатов в сыворотке крови.

2. Замедляют процесс резорбции костной ткани. Полагают, что величина данного эффекта определяется характером заместителя в молекуле бисфосфоната.

3. В высоких дозах замедляют процесс минерализации и органификации костной ткани. Этот эффект в целом является негативным. Считают, что он обусловлен связью Р-С-Р, которая лежит в основе бисфосфонатов. В молекуле этидроната замедление резорбции костной ткани наступает в дозах, которые лишь незначительно меньше, чем дозы нарушающие минерализацию. В связи с этим подобрать такую дозу, которая бы замедляла разрушение костной ткани, но не препятствовала ее образованию чрезвычайно сложно.

Показания к применению и режим дозирования: Основными показаниями к применению этидроната являются болезнь Педжета и остеопороз различного генеза (стероидный, менопаузальный, иммобилизационный и др.). Оптимальная доза 400 мг/сут в 1 прием.

· Раздражающее действие на слизистые оболочки ЖКТ: боли при глотании, изжога, язвы пищевода и желудка. Для профилактики возникновения язвенного поражения пищевода после применения бисфосфонатов не рекомендуют ложиться в течение 30 мин.

· Нефротоксическое действие (полагают, что оно связано с продуктами метаболизма этидроната).

· При приеме в высоких дозах возможна остеомаляция, обусловленная деминерализующим действием этидроната. Для снижения риска остеомаляции при длительном приеме этидроната рекомендуют перейти на его циклическое применение с перерывами между циклами в 2-3 месяца.

· Гипокальциемия и гипофосфатемия – проявляются возникновением мышечных болей, парестезий, резкой мышечной слабости, нарушениями стула (запор, диарея).

ФВ: раствор для приема внутрь 1,0 г/5 мл (20%) флаконы по 50 мл; таблетки по 200 и 400 мг.

Памидронат (Pamidronic acid, Aredia). Механизм действия аналогичен другим бисфосфонатам. По антирезорбтивной активности в 100 раз превосходит этидронат при сохранении прежнего по величине деминерализующего действия (т.е. антирезорбтивные доза в 100 раз меньше тех, которые могут вызвать остеомаляцию). Полагают, что такое резкое увеличение антирезорбтивной активности памидроната связано с введением в молекулу аминоалифатического заместителя, что привело к усилению действия памидроната на остеокласты и их предшественники.

Благодаря изменению соотношения эффектов можно подобрать дозы памидроната, которые будут эффективно предупреждать потерю костной ткани и крайне редко вызывать остеомаляцию.

Применение и режимы дозирования:

· Гиперкальциемия при отравлении витамином D, метастазировании злокачественных опухолей в кости и др. формы гиперкальциемии. При уровне кальция плазмы менее 3 ммоль/л применяют 15-30 мг в 1-4 приема в виде медленной внутривенной инфузии в течение не менее чем 2 часов. При уровне кальция плазмы 3-3,5 ммоль/л доза памидроната составляет 30-60 мг, а при уровне кальция 3,5-4 ммоль/л – 90 мг тем же способом.

· Болезнь Педжета. В течение 3 дней проводят внутривенное капельное введение памидроната в течение 4 часов в дозе 30 мг/сут. Курс повторяют ежегодно.

· Остеопороз различного генеза. Применяют в дозе 150 мг/сут внутрь в течение не менее чем 2 лет.

НЭ: В целом аналогичны эффектам этидроната. Считают, что памидронат реже чем все другие бисфосфонаты вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ, практически не оказывает нефротоксического действия. Памидронат реже, чем средства I поколения (этидронат) вызывает остеомаляцию.

ФВ: порошок 15 и 30 мг во флаконах.

Ибандронат (Ibandronic acid, Bondronat). По антирезорбтивной активности в 10.000 раз превосходит этидронат, поэтому в обычных дозах практически не оказывает деминералирующего действия и не вызывает остеомаляцию (превосходит средства I и II поколений). Имеет крайне медленную элиминацию и длительное действие, превосходя все прочие бисфосфонаты более ранних поколений.

Применяют главным образом для лечения гиперкальциемии у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, при гиперпаратиреозе, передозировке витамина D. Вводят 1 раз в 18-19 дней при уровне кальция менее 3 ммоль/л в дозе 2мг, при уровне кальция более 3 ммоль/л в дозе 4 мг в виде медленной внутривенной инфузии в течение 2 часов.

НЭ: Возникают крайне редко, по частоте возникновения нежелательных эффектов не отличается достоверно от плацебо. Чаще всего нежелательное действие ограничивается дискомфортом в желудке и возникновением гриппоподобного синдрома.

ФВ: раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Препараты фторидов

Натрий фтористый (Sodium fluoride, Ossin). МД:

· Фторид ион замещает гидроксильную группу в молекуле гидроксиаппатита, образуя монофтористый аппатит [Са10(РО4)6(ОН)F´Н2О]. Кристаллы монофтористого аппатита более крупные и устойчивые к резорбции, чем гидроксиаппатиты.

· Фторид проникает внутрь остеобластов и стимулирует их митогенную активность (стимулируя тем самым синтез костной ткани).

· Фториды проникают в толщу эмали зубов и фиксируются на анионных центрах, обмениваясь с гидроксильными или цитратными группировками эмали. В итоге прочность эмали резко возрастает.

· Фториды тормозят процессы анаэробного гликолиза в клетках микроорганизмов, населяющих полость рта (в т.ч. Streptococcus mutans – одного из факторов риска развития кариеса). Снижается выработка микроорагнизмами органических кислот, в итоге, рН ротовой полости смещается в более щелочную сторону и это растворимость минеральной составляющей эмали резко падает.

ФЭ: Фториды повышают прочность костной ткани и стимулируют синтез губчатого вещества кости. К сожалению, они практически не влияют на процессы синтеза компактного вещества, поэтому при их применении прочность губчатых костей (позвонки, ребра, кости таза) возрастает, тогда как трубчатые кости конечностей, которые содержат преимущественно компактное вещество, по-прежнему остаются хрупкими и их хрупкость во время лечения может даже возрасти.

Фториды стимулируют созревание и прочность эмали зубов.

Показания и режим дозирования:

1. Лечение и профилактика остеопороза. Применяют внутрь по 15-20 мг 3-4 раза в день в виде курсов по 3 месяца с последующим 2-3 месячным перерывом. Лечение продолжают до 4 лет. К сожалению, нет единого мнения по поводу целесообразности применения фторидов, поскольку они защищают только губчатые кости и не снижают риск переломов плечевой, лучевой и бедренной костей и пациентов с остеопорозом.

2. Профилактика кариеса в эндемичных районах (районы с содержанием фтора в воде менее 0,6 мкг/мл). Назначают внутрь по 1,1 мг детям и 2,2 мг взрослым в виде длительных курсов.

НЭ: Возникают примерно у 9% пациентов, которые принимают фториды:

· Диспепсические растройства: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, понос.

· Артралгии и артриты (обычно проходят при 3-4 недельном перерыве в лечении).

· Переломы кортикальных костей (шейки бедра, лучевой и плечевой костей и др.). Для уменьшения риска переломов рекомендуется одновременно принимать препараты кальция и витамин D.

· Флуороз (хроническая передозировка фторидов) – проявляется остеомаляцией (локальным размягчением костей), экзостозами (появлением костных выростов), кальцификацией связок, артралгиями, нейротоксическими проявлениями, возникновением темных пятен на эмали зубов, гипокальциемией и гипогликемией.

ФВ: таблетки по 1,1 и 2,2 мг; драже по 40 мг

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

Вторичные посредники гормональных эффектов в клетках. Вторичные посредники. Общая схема кальций-фосфолипидного механизма действия гормонов

Мессенджеры – низкомолекулярные вещества, переносящие сигналы гормонов внутри клетки. Они обладают высокой скоростью перемещения, расщепления или удаления (Са 2+ , цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИТФ).

Нарушения обмена мессенджеров приводят к тяжелым последствиям. Например, форболовые эфиры, которые являются аналогами ДАГ, но в отличие от которого в организме не расщепляются, способствуют развитию злокачественных опухолей.

цАМФ открыта Сазерлендом в 50 годах прошлого века. За это открытие он получил Нобелевскую премию. цАМФ участвует в мобилизации энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках), в задержке воды почками, в нормализации кальциевого обмена, в увеличении силы и частоты сердечных сокращений, в образовании стероидных гормонов, в расслаблении гладких мышц и так далее.

цГМФ активирует ПК G, ФДЭ, Са 2+ -АТФазы, закрывает Са 2+ -каналы и снижает уровень Са 2+ в цитоплазме.

Ферменты каскадных систем катализируют:

  • образование вторичных посредников гормонального сигнала;
  • активацию и ингибирование других ферментов;
  • превращение субстратов в продукты;

Аденилатциклаза (АЦ)

Гликопротеин с массой от 120 до 150 кДа, имеет 8 изоформ, ключевой фермент аденилатциклазной системы, с Mg 2+ катализирует образование вторичного посредника цАМФ из АТФ.

АЦ содержит 2 –SH группы, одна для взаимодействия с G-белком, другая для катализа. АЦ содержит несколько аллостерических центров: для Mg 2+ , Mn 2+ , Ca 2+ , аденозина и форсколина.

Есть во всех клетках, располагается на внутренней стороне клеточной мембраны. Активность АЦ контролируется: 1) внеклеточными регуляторами — гормонами, эйкозаноидами, биогенными аминами через G-белки; 2) внутриклеточным регулятором Са 2+ (4 Са 2+ -зависимые изоформы АЦ активируются Са 2+).

Протеинкиназа А (ПК А)

ПК А есть во всех клетках, катализируют реакцию фосфорилирования ОН- групп серина и треонина регуляторных белков и ферментов, участвует в аденилатциклазной системе, стимулируется цАМФ. ПК А состоит из 4 субъединиц: 2 регуляторных R (масса 38000 Да) и 2 каталитических С (масса 49000 Да). Регуляторные субъединицы имеют по 2 участка связывания цАМФ. Тетрамер не обладает каталитической активностью. Присоединение 4 цАМФ к 2 субъединицам R приводит к изменению их конформации и диссоциации тетрамера. При этом высвобождаются 2 активные каталитические субъединицы С, которые катализируют реакцию фосфорилирования регуляторных белков и ферментов, что изменяет их активность.

Протеинкиназа С (ПК С)

ПК С участвует в инозитолтрифосфатной системе, стимулируется Са 2+ , ДАГ и фосфатидилсерином. Имеет регуляторный и каталитический домен. ПК С катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.

Протеинкиназа G (ПК G) есть только в легких, мозжечке, гладких мышцах и тромбоцитах, участвует в гуанилатциклазной системе. ПК G содержит 2 субъединицы, стимулируется цГМФ, катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.

Фосфолипаза С (ФЛ С)

Гидролизует фосфоэфирную связь в фосфатидилинозитолах с образованием ДАГ и ИФ 3 , имеет 10 изоформ. ФЛ С регулируется через G-белки и активируется Са 2+ .

Фосфодиэстеразы (ФДЭ)

ФДЭ превращает цАМФ и цГМФ в АМФ и ГМФ, инактивируя аденилатциклазную и гуанилатциклазную систему. ФДЭ активируется Са 2+ , 4Са 2+ -кальмодулином, цГМФ.

NO-синтаза – это сложный фермент, представляющий собой димер, к каждой из субъединиц которого присоединено несколько кофакторов. NO-синтаза имеет изоформы.

Синтезировать и выделять NO способно большинство клеток организма человека и животных, однако наиболее изучены три клеточные популяции: эндотелий кровеносных сосудов, нейроны и макрофаги. По типу синтезирующей ткани NO-синтаза имеет 3 основные изоформы: нейрональную, макрофагальную и эндотелиальную (обозначаются соответственно как NO-синтаза I, II и III).

Нейрональная и эндотелиальная изоформы NO-синтазы постоянно присутствуют в клетках в небольших количествах, и синтезируют NO в физиологических концентрациях. Их активирует комплекс кальмодулин-4Са 2+ .

NO-синтаза II в макрофагах в норме отсутствует. При воздействии на макрофаги липополисахаридов микробного происхождения или цитокинов они синтезируют огромное количество NO-синтазы II (в 100-1000 раз больше чем NO-синтазы I и III), которая производит NO в токсических концентрациях. Глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортизол), известные своей противовоспалительной активностью, ингибируют экспрессию NO-синтазы в клетках.

Действие NO

NO — низкомолекулярный газ, легко проникает через клеточные мембраны и компоненты межклеточного вещества, обладает высокой реакционной способностью, время его полураспада в среднем не более 5 с, расстояние возможной диффузии небольшое, в среднем 30 мкм.

В физиологических концентрациях NO оказывает мощное сосудорасширяющее действие :

· Эндотелий постоянно продуцирует небольшие количества NO.

· При различных воздействиях – механических (например, при усилении тока или пульсации крови), химических (липополисахариды бактерий, цитокины лимфоцитов и кровяных пластинок и т.д.) – синтез NO в эндотелиальных клетках значительно повышается.

· NO из эндотелия диффундирует к соседним гладкомышечным клеткам стенки сосуда, активирует в них гуанилатциклазу, которая синтезирует через 5с цГМФ.

· цГМФ приводит к снижению уровня ионов кальция в цитозоле клеток и ослаблению связи между миозином и актином, что и позволяет клеткам через 10 с расслабляться.

На этом принципе действует препарат нитроглицерин. При расщеплении нитроглицерина образуется NO, приводящий к расширению сосудов сердца и снимающий в результате этого чувство боли.

NO регулирует просвет мозговых сосудов. Активация нейронов какой-либо области мозга приводит к возбуждению нейронов, содержащих NO-синтазу, и/или астроцитов, в которых также может индуцироваться синтез NO, и выделяющийся из клеток газ приводит к локальному расширению сосудов в области возбуждения.

NO участвует в развитии септического шока, когда большое количество микроорганизмов, циркулирующих в крови, резко активируют синтез NO в эндотелии, что приводит к длительному и сильному расширению мелких кровеносных сосудов и как следствие – значительному снижению артериального давления, с трудом поддающемуся терапевтическому воздействию.

В физиологических концентрациях NO улучшает реологические свойства крови :

NO, образующийся в эндотелии, препятствует прилипанию лейкоцитов и кровяных пластинок к эндотелию и также снижает агрегацию последних.

NO может выступать в роли антиростового фактора, препятствующего пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов, важного звена в патогенезе атеросклероза.

В больших концентрациях NO оказывает на клетки (бактериальные, раковые и т.д) цитостатическое и цитолитическое действие следующим образом:

· при взаимодействии NO с радикальным супероксид анионом образуется пероксинитрит (ONOO-), который является сильным токсичным окислителем;

· NO прочно связывается с геминовой группой железосодержащих ферментов и ингибирует их (ингибирование митохондриальных ферментов окислительного фосфорилирования блокирует синтез АТФ, ингибирование ферментов репликации ДНК способствуют накоплению в ДНК повреждений).

· NO и пероксинитрит могут непосредственно повреждать ДНК, это приводит к активации защитных механизмов, в частности стимуляции фермента поли(АДФ-рибоза) синтетазы, что еще больше снижает уровень АТФ и может приводить к клеточной гибели (через апоптоз).

При передаче сигналов в клетке первичными посредниками являются химические соединения или физические факторы (квантсвета), способные активировать механизм передачи сигнала в клетке. По отношению к воспринимающей клетке первичные посредники являются экстраклеточными сигналами. Стоит отметить, что в качестве экстраклеточных стимулов могут выступать и молекулы в изобилии присутствующие внутри клетки, но находящиеся в норме в очень низкой концентрации в межклеточном пространстве (например,АТФилиглутамат). В зависимости от функций первичные посредники могут быть разделены на несколько групп:

Рецепторы особые белки, обеспечивающие получение клеткой сигнала от первичных посредников. Для этих белков первичные посредники являются лигандами.

Для обеспечения рецепторной функции молекулы белков должны отвечать ряду требований:

Обладать высокой избирательностью к лиганду;

Кинетикасвязываниялигандадолжна описываться кривой с насыщением, соответствующим состоянию полной занятости всех молекул рецепторов, число которых на мембране ограничено;

Рецепторы должны обладать тканевой специфичностью, отражающей наличие или отсутствие данных функций в клетках органа-мишени;

Связывание лиганда и его клеточный (физиологический) эффект должны быть обратимы, параметры сродства должны соответствовать физиологическим концентрациям лиганда.

Клеточные рецепторы делятся на следующие классы:

рецепторы, сопряжённые с G-белками

Мембранные рецепторы распознают крупные (например, инсулин) или гидрофильные (например, адреналин) сигнальные молекулы, которые не могут самостоятельно проникать в клетку. Небольшие гидрофобные сигнальные молекулы (например, трийодтиронин,стероидные гормоны, CO, NO) способны проникать в клетку за счётдиффузии. Рецепторы таких гормонов обычно являются растворимыми цитоплазматическими или ядерными белками. После связывания лиганда с рецептором информация об этом событии передаётся дальше по цепи и приводит к формированию первичного и вторичного клеточного ответа.

Механизмы активации рецепторов . Если внешняя сигнальная молекулавоздействует нарецепторыклеточной мембраны и активирует их, то последние передают полученную информацию на систему белковых компонентов мембраны, называемую каскадом передачи сигнала. Мембранные белки каскада передачи сигнала подразделяют на:

белки-преобразователи, связанные с рецепторами

ферменты-усилители, связанные с белками-преобразователями (активируютвторичные внутриклеточные посредники, переносящие информацию внутрь клетки).

Так действуют рецепторы, сопряженные с G-белками. Другие рецепторы (ионные каналы, рецепторы спротеинкиназнойактивностью) сами служат умножителями.

4.3.2. Вторичные посредники

Это низкомолекулярные вещества, которые образуются или высвобождаются в результате ферментативной активности одного из компонентов цепи передачи сигнала и способствуют его дальнейшей передаче и амплификации. Вторичные посредники характеризуются следующими свойствами: имеют небольшую молекулярную массу и с высокой скоростью диффундируютвцитоплазме; быстро расщепляются и быстро удаляются из цитоплазмы. Ко вторичным посредникам относятся:

циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)

липофильные молекулы (например, диацилглицерол);

оксид азота(NO) (эта молекула выступает и в роли первичного посредника, проникающего в клетку извне).

Иногда в клетке образуются и третичные посредники. Так, обычно ионы Ca2+ выступают в роли вторичного посредника, но при передаче сигнала с помощью инозитолтрифосфата (вторичный посредник) выделяющиеся при его участии из ЭПРионы Ca2+ служат третичным посредником.

Механизм передачи сигнала предполагает примерно следующую схему:

Взаимодействие внешнего агента (стимула) с клеточным рецептором,

Активация эффекторной молекулы, находящейся в мембране и отвечающей за генерацию вторичных посредников,

Образование вторичных посредников,

Активация посредниками белков-мишеней, вызывающих генерацию следующих посредников,

Передача сигнала в клетке (клеточная сигнализация) — это часть сложной системы коммуникации, которая управляет основными клеточными процессами и координирует действия клетки. Возможность клеток корректно отвечать на изменения окружающей их среды (microenvironment) является основой развития, репарации тканей,иммунитетаи системы поддержаниягомеостазав целом. Ошибки в системах обработки клеточной информации могут привести краку,аутоиммунным заболеваниямидиабету. Понимание механизмов передачи сигнала внутри клетки может привести к разработке методов лечения заболеваний и даже созданию искусственных тканей.

Традиционно биологические исследования сфокусированы на изучении отдельных частей системы передачи сигнала. Знания о компонентах сигнальных систем помогают понять общую структуру сигнальных систем клетки и то, как изменения в них могут повлиять на передачу и утечку информации. Системы передачи сигнала в клетке являются сложно организованными комплексами и обладают такими качествами, как ультрачувствительность и бистабильность (возможность находиться в одном из двух существующих состояний). Анализ систем передачи сигнала в клетке затрагивает комбинацию экспериментальных и теоретических исследований, которые включают в себя развитие и анализ моделей и симуляторов.

Резюме. В данной главе рассмотрены основные закономерности и проблемы молекулярной биологии на примере явления программируемой клеточной смерти (апоптоза), межклеточного и внутриклеточного взаимодействия, использования молекулярно-генетических маркеров (на примере полимеразно-цепной реакции) в фундаментальных и прикладных целях.

Происхождение и эволюция апоптоза у разных групп организмов.

Характеристика и основные пути индукции основных фаз апоптоза.

Основные механизмы регуляции апоптоза.

Патологии, обусловленные нарушениями процесса апоптоза.

Основные типы молекулярно-генетических маркеров.

История открытия, методика проведения полимеразно-цепной реакции.

Особенности проведения и применения основных разновидностей ПЦР.

Значение сигнальной трансдукции при межклеточных и внутриклеточных взаимодействиях.

Механизмы активации рецепторных белков.

Механизмы передачи сигналов при межклеточном взаимодействии.

Гидрофильные гормоны построены из аминокислот, или являются производными аминокислот. Они депонируются в больших количествах в клетках желез внутренней секреции и поступают в кровь по мере необходимости. Большинство этих веществ переносятся в кровотоке без участия переносчиков. Гидрофильные гормоны не способны проходить через липофильную клеточную мембрану, поэтому действуют на клетки-мишени за счет связывания с рецептором на плазматической мембране .

Рецепторы – это интегральные мембранные белки, которые связывают сигнальные вещества на внешней стороне мембраны и за счет изменения пространственной структуры генерируют новый сигнал на внутренней стороне мембраны.

Различают три типа рецепторов:

  1. Рецепторы первого типа – это белки, которые имеют одну трансмембранную цепь. Активный центр этого аллостерического фермента (многие являются тирозиновыми протеинкиназами) расположен на внутренней стороне мембраны. При связывании гормона с рецептором происходит димеризация последнего с одновременной активизацией и фосфорилированием тирозина в рецепторе. С фосфотирозином связывается белок-переносчик сигнала, который передает сигнал внутриклеточным протеинкиназам.
  2. Ионные каналы. Это мембранные белки, которые при связывании с лигандами оказываются открытыми для ионов Na + , K + или Cl + . Так действуют нейромедиаторы.
  3. Рецепторы третьего типа , сопряжены с ГТФ-связывающими белками. Пептидная цепь этих рецепторов включает семь трансмембранных тяжей. Такие рецепторы передают сигнал с помощью ГТФ-связывающих белков (G-белок) на белки-эффекторы. Функция этих белков заключается в изменении концентрации вторичных мессенджеров (см. ниже).

Связывание гидрофильного гормона с мембранным рецептором влечет за собой один из трех вариантов внутриклеточного ответа: 1) рецепторные тирозинкиназы активируют внутриклеточные протеинкиназы, 2) активация ионных каналов ведет к изменению концентрации ионов, 3) активация рецепторов, сопряженных с ГТФ-связывающими белками, запускает синтез веществ-посредников, вторичных мессенджеров . Все три системы передачи гормонального сигнала взаимосвязаны.

Рассмотрим преобразование сигнала G-белками, поскольку этот процесс играет ключевую роль в механизме действия целого ряда гормонов . G-белки переносят сигнал с рецептора третьего типа на белки-эффекторы. Они состоят из трех субъединиц: α, β и g. α-субъединица может связывать гуаниновые нуклеотиды (ГТФ, ГДФ). В неактивном состоянии G-белок связан с ГДФ . При связывании гормона с рецептором, последний меняет свою конформацию таким образом, что может связать G-белок. Соединение G-белка с рецептором приводит к обмену ГДФ на ГТФ . При этом происходит активация G-белка, он отделяется от рецептора и диссоциирует на α-субъединицу и β, g-комплекс. ГТФ-α-субъединица связывается с белками-эффекторами и изменяет их активность, в результате чего происходит синтез вторичных посредников (мессенджеров): цАМФ, цГМФ, диацилглицерин (ДАГ), инозит-1,4,5-трифосфат (И-3-Ф) и др. Медленный гидролиз связанного ГТФ до ГДФ переводит α-субъединицу в неактивное состояние и она вновь ассоциируется с β, g-комплексом, т.е. G-белок возвращается в исходное состояние.

Вторичные мессенджеры , или посредники, это внутриклеточные вещества, концентрация которых строго контролируется гормонами, нейромедиаторами и другими внеклеточными сигналами. Наиболее важными вторичными мессенджерами являются цАМФ, цГМФ, диацилглицерин (ДАГ), инозит-1,4,5-трифосфат (И-3-Ф), монооксид азота.

Механизм действия цАМФ . цАМФ является аллостерическим эффектором протеинкиназ А (ПК-А) и ионных каналов. В неактивном состоянии ПК-А является тетрамером, две каталитические субъединицы (К-субъединицы) которого ингибированы регуляторными субъединицами (R-субъединицы). При связывании цАМф R-субъединицы диссоциируют из комплекса и К-субъединицы активируются.

Активный фермент может фосфорилировать определенные остатки серина и треонина в более чем 100 различных белках и факторах транскрипции. В результате фосфорилирования изменяется функциональная активность этих белков.

Если связать все воедино, то получается следующая схема аденилатциклазной системы:

Активация аденилатциклазной систтемы длится очень короткое время, потому что G-белок после связывания с аденилатциклазой начинает проявлять ГТФ-азную активность. После гидролиза ГТФ G-белок восстанавливает свою конформацию и перестает активировать аденилатциклазу. В результате прекращается реакция образования цАМФ.

Кроме участников аденилатциклазной системы в некоторых клетках-мишенях имеются белки-рецепторы, связанные с G-белками, которые приводят к торможению аденилатциклазы. При этом комплекс “GTP-G-белок” ингибирует аденилатциклазу.

Когда останавливается образование цАМФ, реакции фосфорилирования в клетке прекращаются не сразу: пока продолжают существовать молекулы цАМФ — будет продолжаться и процесс активации протеинкиназ. Для того, чтобы прекратить действие цАМФ, в клетках существует специальный фермент — фосфодиэстераза, который катализирует реакцию гидролиза 3″,5″-цикло-АМФ до АМФ.

Некоторые вещества, обладающие ингибирующим действием на фосфодиэстеразу, (например, алкалоиды кофеин, теофиллин), способствуют сохранению и увеличению концентрации цикло-АМФ в клетке. Под действием этих веществ в организме продолжительность активации аденилатциклазной системы становится больше, то есть усиливается действие гормона.

Кроме аденилат-циклазной или гуанилатциклазной систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с участием ионов кальция и инозитолтрифосфата.

Инозитолтрифосфат — это вещество, которое является производным сложного липида — инозитфосфатида. Оно образуется в результате действия специального фермента — фосфолипазы “С”, который активируется в результате конформационных изменений внутриклеточного домена мембранного белка-рецептора.

Этот фермент гидролизует фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

Известно, что образование диацилглицерина и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое в приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.

В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок — кальмодулин. Это низкомолекулярный белок (17 кДа), на 30% состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са +2 . Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са +2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс “Са +2 -кальмодулин” становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты — аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са +2 ,Мg +2 -АТФазу и различные протеинкиназы.

В разных клетках при воздействии комплекса “Са +2 -кальмодулин” на изоферменты одного и того же фермента (например, на аденилатциклазу разного типа) в одних случаях наблюдается активация, а в других — ингибирование реакции образования цАМФ. Такие различные эффекты происходят потому, что аллостерические центры изоферментов могут включать в себя различные радикалы аминокислот и их реакция на действие комплекса Са +2 -кальмодулин будет отличаться.

Таким образом, в роли «вторых посредников» для передачи сигналов от гормонов в клетках-мишенях могут быть:

Циклические нуклеотиды (ц-АМФ и ц-ГМФ);

Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней с помощью перечисленных посредников имеют общие черты:

1. одним из этапов передачи сигнала является фосфорилирование белков;

2. прекращение активации происходит в результате специальных механизмов, инициируемых самими участниками процессов, — существуют механизмы отрицательной обратной связи.

Гормоны являются основными гуморальными регуляторами физиологических функций организма, и в настоящее время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы действия.

В зависимости от локализации рецепторов в клетках–мишенях гормоны можно разделить на три группы.

Первую группу составляютгормоны липидной природы. Будучи жирорастворимыми, они легко проникают через клеточную мембрану и взаимодействуют с рецепторами, локализованными внутри клетки,–как правило, в цитоплазме.

Втораягруппа–белковые и пептидные гормоны. Они состоят из аминокислот и по сравнению с гормонами липидной природы имеют более высокую молекулярную массу и менее липофильны, из–за чего с трудом проходят через плазматическую мембрану. Рецепторы этих гормонов находятся на поверхности клеточной мембраны, так что белковые и пептидные гормоны в клетку не проникают.

Третью химическую группу гормонов составляют низкомолекулярныетиреоидные гормоны, образованные двумя аминокислотными остатками, связанными между собой эфирной связью. Эти гормоны легко проникают во все клетки тела и взаимодействуют с рецепторами, локализованными в ядре. Одна и та же клетка может иметь рецепторы всех трех типов, т.е. локализованные в ядре, цитозоле и на поверхности плазматической мембраны. Кроме того, в одной и той же клетке могут присутствовать разные рецепторы одного типа; например, на поверхности клеточной мембраны могут находиться рецепторы разных пептидных и/или белковых гормонов.

Вторичные посредники: 1)циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ); 2)ионы Ca и 3)метаболиты фосфатидилинозитола.

Присоединение гормона к рецептору позволяет последнему взаимодействовать с G-белком. Если G-белок активирует систему аденилатциклаза-цАМФ, его называют Gs-белком. Стимуляция аденилатциклазы, связанной с мембраной фермента посредствам Gs-белка, катализирует превращение небольшого количества присутствующего в цитоплазме аденозинтрифосфата в цАМФ внутри клетки.

Следующий этап опосредован активацией цАМФ-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует специфические белки в клетке, запуская биохимические реакции, что гарантированно обеспечивает ответ клетки на действие гормона.

Как только цАМФ образуется в клетке, это обеспечивает последовательную активацию ряда ферментов, т.е. каскадную реакцию. Таким образом, первый активированный фермент активирует второй, который активирует третий. Задача такого механизма заключается в том, что небольшое количество молекул, активированных аденилатциклазой, может активировать значительно большее количество молекул на следующем этапе каскадной реакции, что является способом усиления ответа.

В итоге благодаря этому механизму ничтожно малое количество гормона, действующее на поверхность мембраны клетки, запускает мощный каскад активирующих реакций.

Если гормон взаимодействует с рецептором , сопряженным с тормозящим G-белком (Gi-белок), это снижает образование цАМФ и, как следствие, снижает активность клетки.

Молекулу гормона обычно называют первичным посредником регуляторного эффекта, или лигандом. Молекулы большинства гормонов связываются со специфическими для них рецепторами плазматических мембран клеток мишеней, образуя лиганд-рецепторный комплекс. Для пептидных, белковых гормонов и катехоламинов его образование является основным начальным звеном механизма действия и приводит к активации мембранных ферментов и образованию различных вторичных посредников гормонального регуляторного эффекта, реализующих свое действие в цитоплазме, органоидах и ядре клетки. Среди ферментов, активируемых лиганд-рецептор-ным комплексом, описаны: аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипа-зы С, D и А2, тирозинкиназы, фосфаттирозинфосфатазы, фосфоинозитид-3-ОН-киназа, серинтреонин-киназа, синтаза N0 и др. Вторичными посредниками, образующимися под влиянием этих мембранных ферментов, являются: 1) циклический аденозинмонофосфат (цАМФ); 2) циклический гуано зинмонофосфат (цГМФ); 3) инозитол-3-фосфат (ИФЗ); 4) диацилглицерол; 5) олиго (А) (2,5-олигоизоаденилат); 6) Са2+ <ионизированный кальций); 7) фосфатидная кислота; 8) циклическая аденозиндифосфатрибоза; 9) N0 (оксид азота). Многие гормоны, образуя лиганд-рецепторные комплексы, вызывают активацию одновременно нескольких мембранных ферментов и, соответственно, вторичных посредников.

Механизмы действия пептидных, белковых гормонов и катехоламинов. Лиганд. Значительная часть гормонов и биологически активных веществ взаимодействуют с семейством рецепторов, связанных с G-белками плазматической мембраны (андреналин, норадреналин, аденозин, ангиотензин, эндотелии и др.).

Основные системы вторичных посредников.

Система аденилатциклаза — цАМФ . Мембранный фермент аденилатциклаза может находиться в двух формах — активированной и неактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию гуанилового нуклеотида (ГТФ) с особым регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), после чего GS-белок вызывает присоединение Mg к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют активирующие аде-нилатциклазу гормоны — глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопрессин (через V-2-рецепторы), гонадотропин и др. Ряд гормонов, напротив, подавляет аденилатциклазу — соматостатин, ангиотензин-II и др. Гормонрецепторные комплексы этих гормонов взаимодействуют в мембране клетки с другим регуляторным ингибирующим белком (GI-белок), который вызывает гидролиз гуанозинтрифосфата (ГТФ) до гуанозиндифосфата (ГДФ) и, соответственно, подавление активности аденилатциклазы. Адреналин через р-адренорецепторы активирует аденилатциклазу, а через альфа1-адренорецепторы ее подавляет, что во многом и определяет различия эффектов стимуляции разных типов рецепторов. Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию двух типов протеинкиназ в цитоплазме клетки, ведущих к фосфорилированию многочисленных внутриклеточных белков. Это повышает или снижает проницаемость мембран, активность и количество ферментов, т. е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги жизнедеятельности клетки. В табл. 6.2 приведены основные эффекты активации цАМФ-зависимых протеинкиназ.

Трансметилазная система обеспечивает метилирование ДНК, всех типов РНК, белков хроматина и мембран, ряда гормонов на уровне тканей, фосфолипидов мембран. Это способствует реализации многих гормональных влияний на процессы пролиферации, дифференцировки, состояние проницаемости мембран и свойства их ионных каналов и, что важно подчеркнуть особо, влияет на доступность мембранных рецепторных белков молекулам гормонов. Прекращение гормонального эффекта, реализуемого через систему аденилатциклаза — цАМФ, осуществляется с помощью специального фермента фосфодиэстеразы цАМФ, вызывающей гидролиз этого вторичного посредника с образованием аденозин-5-монофосфата. Однако этот продукт гидролиза превращается в клетке в аденозин, также обладающий эффектами вторичного посредника, так как подавляет в клетке процессы метилирования.

Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и ок-сидантные системы мембран. Определяющая эффекты ацетилхолина стимуляция активности гуанилатциклазы также осуществляется опосредованно через Са2+. Через активацию гуанилатциклазы реализует эффект и на-трийуретический гормон предсердий — атриопептид. Путем активации пе-рекисного окисления стимулирует гуанилатциклазу гормон эндотелия сосудистой стенки оксид азота — расслабляющий эндотелиальный фактор. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активирующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают скорость фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ обеспечивает гиперполяризацию рецепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ, а следовательно, и прекращение гормонального эффекта, осуществляется с помощью специфической фосфодиэстеразы.

Система фосфолипаза С — инозитол-3-фосфат. Гормонрецепторный комплекс с участием регуляторного G-белка ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфоли-пидов мембраны с образованием двух вторичных посредников: инозитол-3-фосфата и диацилглицерола. Инозитол-3-фосфат вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо, в основном из эндоплазматического ретикулума, ионизированный кальций связывается со специализированным белком кальмодулином, что обеспечивает активацию протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных структурных белков и ферментов. В свою очередь диацилглицерол способствует резкому повышению сродства протеинкиназы С к ионизированному кальцию, последний без участия кальмодулина ее активирует, что также завершается процессами фосфорилирования белков. Диацилглицерол одновременно реализует и другой путь опосредования гормонального эффекта за счет активирования фосфолипазы А-2. Под влиянием последней из мембранных фосфолипидов образуется арахи-доновая кислота, являющаяся источником мощных по метаболическим и физиологическим эффектам веществ — простагландинов и лейкотриенов. В разных клетках организма превалирует один или другой путь образования вторичных посредников, что в конечном счете и определяет физиологический эффект гормона. Через рассмотренную систему вторичных посредников реализуются эффекты адреналина (при связи с альфа-адренорецепто-ром), вазопрессина (при связи с V-1-рецептором), ангиотензина-И, соматостатина, окситоцина.

Система кальций-кальмодулин . Ионизированный кальций поступает в клетку после образования гормон-рецепторного комплекса либо из внеклеточной среды за счет активирования медленных кальциевых каналов мембраны (как это происходит, например, в миокарде), либо из внутриклеточных депо под влиянием инозитол-3-фосфата. В цитоплазме немышечных клеток кальций связывается со специальным белком-кальмодулином, а в мышечных клетках роль кальмодулина выполняет тропонин С. Связанный с кальцием кальмодулин изменяет свою пространственную организацию и активирует многочисленные протеинкиназы, обеспечивающие фосфорилирование, а следовательно изменение структуры и свойств белков. Кроме того комплекс кальций-кальмодулин активирует фосфодиэстеразу цАМФ, что подавляет эффект циклического соединения как вторичного посредника. Вызываемое гормональным стимулом кратковременное увеличение в клетке кальция и его связывание с кальмодулином является пусковым стимулом для многочисленных физиологических процессов — сокращения мышц, секреции гормонов и выделения медиаторов, синтеза ДНК, изменения подвижности клеток, транспорта веществ через мембраны, изменения активности ферментов.

Взаимосвязи вторичных посредников В клетках организма присутствуют или могут образовываться одновременно несколько вторичных посредников. В связи с этим между вторичными посредниками устанавливаются различные взаимоотношения: 1) равнозначное участие, когда разные посредники необходимы для полноценного гормонального эффекта; 2) один из посредников является основным, а другой лишь способствует реализации эффектов первого; 3) посредники действуют последовательно (например, инозитол-3-фосфат обеспечивает освобождение кальция, диацилглицерол облегчает взаимодействие кальция с протеинкиназой С); 4) посредники дублируют друг друга для обеспечения избыточности с целью надежности регуляции; 5) посредники являются антагонистами, т. е. один из них включает реакцию, а другой — тормозит (например, в гладких мышцах сосудов инозитол-3-фосфат и кальций реализуют их сокращение, а цАМФ — расслабление).

В статье «Кальций фосфолипидный механизм действия гормонов» использованы материалы:

http://studopedya.ru/1-105775.html

http://cyberpedia.su/14x8c5c.html

http://edii.ru/pazuhi-nosa/vtorichnye-posredniki-gormonalnyh-effektov-v-kletkah-vtorichnye/

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *