Действие паратгормона — Действие паратгормона

Автор: | 20.05.2021

Действие паратгормона

Действие паратгормона

Плазматические мембраны клеток-мишеней содержат рецепторы, специфические к паратгормону. Связывание гормона стимулирует мембранно-связанную аденилатциклазу; происходящее увеличение концентрации цАМФ является непосредственной причиной характерных ответных процессов в клетках почек и костей; при этом происходит частичное перераспределение внутриклеточного Са 2+ ; это относится к фракциям Са 2+ , связанным с клеточными белками или находящимся в митохондриях и пузырьках эндоплазматического ретикулума.

Имеются убедительные данные о том, что паратгормон влияет (увеличивает) на клеточную пролиферацию, путем увеличения [Са 2+ ] в плазме, о чем свидетельствует увеличение синтеза ДНК. Са 2+ абсолютно необходим в период пролиферативной фазы иммунного ответа, удаление у крыс паращитовидных желез за 24 часа перед введением антигена препятствует образованию антител.

Действие на почки. Паратгормон быстро связывается с клетками почек, вызывая увеличение канальцевой реабсорбции Са 2+ и Mg 2+ , увеличиние выделение K + , Pi, HCO3 — и уменьшение экскреции Н + и NH4 + .

Наиболее ярким следствием действия паратгормона является значительная фосфатурия, обусловленная снижением канальцевой реабсорбции фосфата. Она сопровождается повышением в плазме концентрации ионов кальция; последний поступает из костей – главного резервуара кальция. При гипосекреции паратгормона или же после экспериментального удаления желез наблюдается уменьшение экскреции фосфата, повышение [Pi] в крови и понижение [Са 2+ ] в сыворотке.

Паратгормон стимулирует также в почках глюконеогенез из обычной смеси аминокислот, лактата, глицерина и интермедиатов цикла лимонной кислоты и увеличивает скорость потребления кислорода почками.

Помимо влияния на регуляцию метаболизма электролитов почками и глюконеогенез паратгормон оказывает значительное влияние на способность почек образовывать активную форму витамина D, которая функционирует в метаболизме Са 2+ (см. ниже).

Действие на кости. Действие паратгормона на кости характеризуется четырьмя основными эффектами:

1)торможением синтеза коллагена в активных остеобластах,

2)увеличением остеолиза остеоцитами,

3)повышением остеолиза остеоцитами,

4)увеличением скорости созревания клеток-предшественниц, дифференцирующихся в остеобласты и остеокласты; последний эффект является, возможно, ответной реакцией на два предшествующих. В результате рассмотренных процессов снижается Са 2+ -связывающая способность кости и может происходить эрозия даже хорошо кальцинированной кости.

Паратгормон вызывает также опосредовано мобилизацию Са 2+ -кости; он стимулирует образование в почках 1,25-диоксихолекальциферола из 25-оксикальциферола. 1,25-Диоксикальциферол в свою очередь является формой витамина D, эффективно мобилизующей Са 2+ кости и увеличивающей транспорт Са 2+ в кишечнике. Паратгормон, стимулируя в почках аденилатциклазу, по-видимому, стимулирует синтез фермента -25-оксихолекальцеферол-1-гидроксилазы и таким путем увеличивает образование активного витамина – диоксихолекальциферола.

Таким образом, при действии паратгормона наблюдается усиление рассасывания кости, приводящее к увеличению освобождения ионов кальция, обеднению матрикса кости протеогликаном и уменьшению содержания коллагена, возможно, в результате ингибирования синтеза коллагена остеобластами. Поскольку эти процессы сопровождаются снижением декарбоксилирования изоцитрата и накоплением изолимонной и молочной кислот в клетках костей, было высказано предположение, что происходящее повышение [Н + ] способствует переносу Са 2+ из костей в кровь и другие внеклеточные жидкости. Истинный механизм освобождения кальция из минеральной структуры костей остается неизвестным.

Выраженная гиперкальциемия и рассасывание костей наблюдаются также при продолжительном введении кортикостероидов; предполагается, что действие стероидов на кости опосредовано паращитовидными железами.

Действие на желудочно-кишечный тракт. Введение паратгормона приводит к увеличению всасывания Са 2+ и Рi из желудочно-кишечного тракта, что обусловлено усилением поглощения клетками ворсинок слизистой кишечника этих ионов и последующим переходом последних в кровь. Это действие зависит от поступления с пищей адекватного количества витамина D и связано, вероятно, с рассмотренным выше стимулированием паратгормоном образования активной формы витамина в почках.

Мир науки

Рефераты и конспекты лекций по географии, физике, химии, истории, биологии. Универсальная подготовка к ЕГЭ, ГИА, ЗНО и ДПА!

Действие паратгормона

Паратгормон влияет на костную ткань, почки и желудочно-кишечный тракт. Действуя на эти ткани, гормон повышает концентрацию Ca2 + и снижает концентрацию неорганических фосфатов в крови.

В плазме крови кальций присутствует в трех формах: в комплексе с органическими и неорганическими кислотами, в связанной с белками форме и ионизированном виде. Биологически активной формой является ионизированный кальций (Ca2 +). Он регулирует ряд важных биохимических и физиологических процессов, о которых упоминалось ранее. Кроме того, для минерализации костей необходимо поддержание определенных концентраций Ca2 + и фосфата (PO43-) во внеклеточной жидкости и надкистници. При достаточном наличии Ca2 + в пище паратгормон поддерживает его необходимый уровень во внеклеточной жидкости, регулируя всасывание Ca2 + в кишечнике путем стимуляции образования в почках активной формы витамина Д — 1,25-дигидроксикальциферолу или кальцитриола. В случае недостаточного поступления в организм Ca2 + его нормальный уровень в сыворотке восстанавливает сложная система регуляции: путем прямого действия паратгормона на почки и кости и опосредованной (через стимуляцию синтеза кальцитриола) — на слизистую кишечника.

Влияние паратгормона на почки проявляется в его непосредственном воздействии на транспорт ионов, а также через регуляцию синтеза кальцитриола.

Гормон увеличивает канальцевую реабсорбцию Ca2 + и Mgf + и резко тормозит реабсорбцию фосфатов, усиливая их экскрецию с мочой (фосфатурия), кроме того, он повышает экскрецию ионов K +, Na + и бикарбонатов.

Другой важный эффект паратгормона на почки заключается в стимуляции синтеза в этом органе кальцитриола, который также регулирует обмен Ca2 +: усиливает всасывание Ca2 + и фосфатов в кишечнике, мобилизует Ca2 + из костной ткани и повышает его реабсорбцию в почечных канальцах. Все эти процессы способствуют повышению уровня Ca2 + и снижению уровня фосфатов в сыворотке крови.

Изучение молекулярных механизмов действия паратгормона на почки показало, что он активирует паратгормон стимулирующую аденилатциклазу, которая находится на контрлюминальний (базолатерального, т.е. возвращенной в кровь поверхности канальца) мембране клеток почечных канальцев. Поскольку протеинкиназы находятся на люминальний мембране, образованный цАМФ пересекает клетку и активирует протеинкиназы люминальнои мембраны, обращенной в просвет канальца, что и вызывает фосфорилирования одного или нескольких белков, участвующих в транспорте ионов.

Быстрее паратгормон действует на почки, но сильнее всего — на костную ткань. Влияние гормона на костную ткань проявляется в повышении высвобождения костного матрикса Ca2 +, фосфатов, протеогликанов и гидроксипролина — важнейшего компонента коллагена костного мат-Рикс, что является показателем его распада. Суммарный эффект паратгормона проявляется в деструкции кости, однако в низких концентрациях паратго-рмон проявляет анаболический эффект. Он повышает уровень цАМФ и (на начальных этапах своего действия) поглощение Ca2 +. Рецепторы паратгормона находятся на остеобластах, которые под воздействием гормона начинают вырабатывать активатор остеокластов, который меняет морфологию и биохимию последних таким образом, что они приобретают способность разрушать кость. Из кости выделяются протеолитические ферменты и органические кислоты (лактат, цитрат). Таким образом, перед резорбцией кости происходит вход Ca2 + в ре-зорбуючи кость клетки.

Действие паратгормона на костную ткань зависит также от каль-цитриолу.

В кишечнике паратгормон усиливает транспорт через слизистую оболочку и поступления в кровь Ca2 + и фосфатов. Этот эффект связан с образованием активной формы витамина Д.

ПАРАТГОРМОН И МЕХАНИЗМ ЕГО ДЕЙСТВИЯ

Околощитовидные железы представлены двумя парами (верхние и нижние) небольших телец. Верхние околощитовидные железы образуются из дорсальной части IV бронхиального кармана. Они спускаются каудально вместе со щитовидной железной и располагаются на ее задней поверхности. Нижние околощитовидные железы образуются вместе с вилочковой железой из III бронхиального кармана и затем мигрируют вместе с тимусом, перекрещиваясь с верхними околощитовидными железами. Если расположение верхних околощитовидных желез постоянно, то нижние часто могут оказываться эктопированными (в том числе в щитовидную железу). Около 90% здоровой популяции имеют 4 околощитовидных железы, тогда как у 5-6% нормальных лиц может быть всего 3 железы, а в 5-12% – 5 околощитовидных желез.

Околощитовидные железы – небольшие коричневого цвета тельца размером 6х3х1 мм, массой около 100-120 мг (верхние 20-40 мг, нижние 30-50 мг), тесно прилежащие к задней поверхности щитовидной железы и имеющие с ней общие кровообращение и иннервацию. С возрастом цвет околощитовидных желез приобретает желтоватый оттенок в связи с развитием ее стромы и отложением жира.

В железах различают главные, ацидофильные и переходные между этими видами (транзиторные) паратироциты. Основным видом являются главные клетки, цитоплазма которых богата гликогеном и липидами. Это небольшие клетки со светлой цитоплазмой, темными пузырьковидными ядрами относительно небольшого размера комплексом Гольджи, секреторными гранулами и недостаточно развитой эндоплазматической сетью. Ацидофильные клетки, различные по форме, но крупнее главных клеток, имеют гранулированную цитоплазму и не содержит гликогена, ядра небольшие, темные. Паратгормон секретируют как главные, так и ацидофильные клетки. Считается, что наибольшей секреторной активностью обладают главные клетки, тогда как ацидофильные являются их производными и представлют собой секторную фазу главных клеток или это стареющие, дегенерирующие клетки с незначительной гормональной активностью. По одним данным, ацидофильные клетки появляются в пубертатном возрасте, по другим – в возрасте 4-7 лет. Некоторые исследователи выделяют еще водяночно-светлые клетки, представляющие собой большие полигональные клетки с вакуолизированной цитоплазмой. Другие считают, что водяночно-светлые клетки – это главные клетки в стадии высокой гормональной активности.

Помимо паратгормона, околощитовидные железы секретируют также хромогранин А (прежнее название “секреторный протеин-1 околощитовидных желез”). Хромогранин А состоит из 450 аминокислотных остатков и косекретируется вместе с паратгормоном. Биологическая значимость хромогранина А пока не установлена. Хромогранин А широко представлен и в других тканях организма (островки поджелудочной железы, мозговой слой надпочечников и др.). Однако хромогранин А околощитовидных желез отличается от подобного гормона другого происхождения различной степенью сульфатирования остатков тирозина и содержанием углеводов в его молекуле.

Паратгормон вместе с кальцитонином и витаминром D (см.ниже) регулирует гомеостаз кальция в организме и представляет собой простую полипептидную цепь, состоящую из 84 аминокислотных остатков с молекулярной массой 9500 Д; период полураспада около 2 мин. Ген, кодирующий биосинтез паратгормона, локализуется на 11-й хромосоме (11р15) и содержит 3 экзона и 2 интрона. Показано, что ген паратгормона связан с генами, кодирующими каталазу, кальцитонин, H-ras, инсулин и b-глобулин (S.D. Kittur и соавт., 1985). Экспрессия гена паратгормона имеет место почти исключительно в главных клетках. В регуляции экспрессии гена паратгормона важное участие принимает 1,25(ОН)2D3, который, как и кальций, может оказывать это влияние независимо друг от друга. Паратгормон образуется на рибосомах в виде препропаратгормона – полицептида, состоящего из 115 аминокислотных остатков. Этот пептид транспортируется в область шероховатой эндоплазматической сети (эндоплазматического ретикулума), где происходит отщепление пептида, состоящего из 25 аминокислотных остатков. Считается, что этот пептид состоит из гидрофобных аминокислот и обеспечивает транспорт препропаратгормона. Пропаратгормон состоит из 90 аминокислотных остатков и имеет мол. м. 10200 Д. Далее в комплексе Гольджи отщепляется полипептид из 6 аминокислотных остатков, функция которого состоит в обеспечении транспорта гормона из эндоплазматического ретикулума в этот комплекс, где паратгормон “складируется” в секреторные гранулы и по мере необходимости поступает в кровяное русло.

В главных клетках образуется так называемый секторный белок, который связывает пропаратгормон и выполняет роль переносчика внутри цистернального пространства эндоплазматической сети.

Исследованиями последних лет показано, что помимо паратгормона в организме человека образуется паратгормонподобный белок, который имеет более сложную, чем паратгормон, структуру (отдельные фрагменты гормонов имеют близкую гомологию) и может взаимодействовать с рецепторами к паратгормону. Биосинтез паратгормонподобного белка находится под контролем отдельного гена, который состоит из 8 экзонов и локализуется на 12-й хромосоме (L.J.Suva и соавт., 1989). Ген, кодирующий синтез паратгормона, локализуется на 11-й хромосоме. Установлено, что на коротком плече указанных хромосом локализуются, гены, кодирующие две изоформы лактатдегидрогеназы (на 11-й хромосоме – изоформа А и на 12-й хромосоме – изоформа В). Все это позволяет считать оба гена членами небольшой “генной семьи”. Ген паратгормона экспрессируется преимущественно в главных клетках околощитовидных желез, а ген паратгормонподобного белка – во многих типах нормальных клеток и тканей организма (многих эндокринных железах), где оказывает преимущественно аутокринное или паракринное действие. Ген паратгормонподобного белка экспрессируется в плаценте и образующийся в ней паратгормонподобный белок непосредственно или посредством его фрагмента (76-86 аминокислотных остатков) осуществляет контроль транспорта кальция и фосфора к плоду через плаценту, а также транпорт кальция из крови в молоко в период лактации.

Регуляция секреции паратгормона осуществляется несколькими механизмами. В течение короткого времени биосинтез паратгормона регулируется ионизированным кальцием, а в течение длительного времени – 1,25(ОН)2D3 cовместно с кальцием. У человека секреция паратгормона на протяжении суток имеет пульсирующий характер. H.M.Harms и соавт. (1994), изучая уровень паратгормона в сыворотке крови каждые 2 мин в течение 4-6 часов у 9 больных с первичным гиперпаратирозом и здоровых женщин, показали, что как пульсовой ритм, так и общее количество секретируемого паратгормона достоверно отличается в двух группах обследованных женщин. Общая секреция гормона в течение 1 ч составила у больных гиперпаратирозом 1196,4±485,3 нг/л, а у здоровых лиц – 271,7±132,2 нг/л. У больных гиперпаратирозом и здоровых лиц пульсирующая секреция паратгормона была одинаковой (5 пульсов за 1 ч). Однако секреция паратгормона за один пульс (амплитуду) у больного с первичным гиперпаратирозом составила 112,6±54,8 нг/л, а у практически здоровых лиц – 23,2±7,1 нг/л.

Паратгормон взаимодействует с плазматическими рецепторами, которые являются гликопротеинами с молекулярной массой около 800 кДа и состоят из 585-594 аминокислотных остатков (A.B. Abou-Samra и соавт., 1992). Рецептор паратгормона, как и все другие рецепторы, относящиеся к семейству рецепторов, оперирующих через G-белок, имеет 3 цепи внеклеточного фрагмента, 7 трансмембранных фрагментов и внутриклеточую часть рецептора, также представленную 3 петлями полипептидной цепочки. Такое взаимодействие приводит к активации аденилатциклазы и повышению цАМФ, что сопровождается увеличением содержания этого соединения как в крови, так и в моче. Помимо цАМФ, в механизме действия паратгормона участвуют йонизированный кальций цитозоля, а также инозитолтрифосфат и диацилглицерин. В некоторых тканях указанные вещества участвуют в качестве внутриклеточных модуляторов, в других опосредуют действие паратгормона независимо от цАМФ.

Основная функция паратгомона заключается в поддержании постоянного уровня ионизированного кальция в крови и эту функцию он выполняет, влияя на кости, почки и посредством витамина D – на кишечник. Как известно, в организме человека содержится около 1 кг кальция, 99% которого локализуется в костях в форме гидроксиапатита. Около 1% кальция организма содержится в мягких тканях и во внеклеточном пространстве, где он принимает участие во всех биохимических процессах.

Метаболизм и деградация паратгормона осуществляется в основном в печени (около 62-70%), а также в почках (30-38%). В купферовских клетках печени под влиянием протеаз происходит разрыв полипептидной цепи гормона между аминокислотными остатками в положении 33-34, 36-37, 40-41 и 42-43 с образованием С-фрагментов с мол.м. 4000-7000 Д (или 4-7 кДа).

Наряду с этим паратгормон оказывает влияние на обмен фосфора и магния. В организме содержится около 600 г фосфора (85% в скелете и 15 % в мягких тканях и во внеклеточной жидкости), тогда как магния лишь 25 г (65% в скелете и 35% в мягких тканях). Обмен кальция, фосфора и магния в организме показан на схеме 24.

Действие паратгормона и его контроль

Паратгормон повышает концентрацию свободного ионизированного кальция в плазме. Он оказывает два непосредственных действия на содержание в плазме кальция и фосфатов.

Воздействуя непосредственно на остеокласты, ПГ способствует высвобождению солей костной ткани и поступлению их во вне клеточную жидкость. Этот эффект приводит к повышению содержания в плазме как кальция, так и фосфатов.

Воздействуя на клетки ночечных канальцев, ПГ понижает ре-абсорбцию фосфатов из клубочкового фильтрата, вызывая фосфатурию. Этот эффект способствует уменьшению содержания фосфатов в плазме.

Паратгормон может также увеличивать реабсорбцию кальция в почечных канальцах, по-видимому, стимулируя превращение 25-оксихолекальциферола в биологически активный 1,25-диоксихо-лекальциферол (ДОХК).

Секреция ПГ, подобно таковой инсулина поджелудочной железой, не контролируется какой-либо другой эндокринной железой. На нее влияет главным образом концентрация свободных ионов кальция в крови, циркулирующей через околощитовидные железы.

Понижение концентрации этих ионов повышает скорость высвобождения гормона и секреция ПГ поддерживается на постоянном уровне до тех пор, пока не произойдет нормализация содержания свободного ионизированного кальция, после чего она прекращается. Недостаточность ДОХК может повышать чувствительность этого механизма обратной связи.

«Клиническая химия в диагностике и лечении»,
Дж.Ф.Зилва, П.Р.Пэннелл

Обнаружение высокого уровня ПГ не доказывает наличие первичного гиперпаратиреоза. Повышено ли в плазме содержание фосфатов по сравпению с содержанием мочевины? Наиболее частая причина — прием внутрь витамина D (как в чистом виде, так и в виде препаратов поливитаминов), о чем больной может быть не информирован. По-видимому, у некоторых лиц повышена чувствитель ность к пище, богатой…

Как и в случае гиперкальциемии, причины гипокальциемии можно разделить на 3 группы: понижение уровня связанного с белком кальция на фоне соответствующей нормы концентрации свободного ионизированного кальция; уменьшение содержания свободного ионизированного кальция вследствие первичной недостаточности ПГ; уменьшение содержания свободного ионизированного кальция, вызванное другими причинами и сопровождающееся наличием адекватно высокого уровня ПГ. Обусловлено ли понижение общего уровня…

Понижено ли содержание фосфатов в плазме? Если да, то в условиях регуляторных воздействий на паращитовидные железы по механизму обратной связи можно ожидать обнаружение дефицита кальция на фоне нормальной секреции ПГ. Повышен ли уровень щелочной фосфатазы? Положительный ответ на этот вопрос указывает на возможность вторичного гиперпаратиреоза вследствие недостаточности кальция. Показывают ли рентгенограммы костей признаки остеомаляции? Такие…

Гиперкальциемия Неотложная терапия при гиперкальциемии. Раствор для внутривенных вливаний содержит такую смесь одно- и двузамещенных фосфатов, чтобы рН был 7,4. Смесь Na2HPО4 (безводный) —11,50 г и КН2РО4 (безводный) — 2,58 г доводят водой до 1 л. Ввести внутривенно 500 мл этого раствора следует в течение 4—6 ч. Эти 500 мл содержат 81 ммоль натрия, 9,5…

Действие как назначаемых внутрь фосфатов, так и стероидов начинает проявляться только приблизительно через 24 ч. Если концентрация кальция в плазме превышает примерно 3,75 ммоль/л (16 мг/дл), то, учитывая опасность остановки сердца, лечение следует проводить немедленно. Точная величина опасной концентрации кальция в организме варьирует у разных больных. Если имеются какие-либо сомнения относительно степени риска, следует изучить…

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *